D1R-5-HT2AR解耦通过HDAC信号传导减轻抑郁行为
D1R-5-HT2AR 解偶联通过 HDAC 信号传导缓解抑郁行为
研究背景
重度抑郁障碍（Major Depressive Disorder, MDD）是一种全球范围内普遍存在的威胁生命的心理疾病，与不良的身体健康状况密切相关。尽管现有多种治疗抑郁的方法，包括药物和心理治疗，但许多患者对这些治疗反应不佳，甚至对已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的抗抑郁药物表现出耐药性。这种局限性促使科学家寻找新的治疗途径。
多巴胺（Dopamine, DA）和5-羟色胺（Serotonin, 5-HT）信号通路是与情绪和心理状态密切相关的重要神经递质系统。现有研究表明，多巴胺受体1（D1R）和5-羟色胺受体2A（5-HT2AR）在抑郁的发病机制中扮演重要角色。然而，这些受体之间的相互作用及其在抑郁中的病理意义尚未完全阐明。本文的研究试图通过揭示D1R和5-HT2AR的异质受体复合体（Heteroreceptor Complex）的功能及其解偶联机制，为抑郁症提供新的治疗策略。
论文来源
本文由Weifen Li等多位学者联合完成，作者分别来自北京大学、深圳大学健康科学中心、南京东南大学等机构，文章发表于2023年10月2日的《Neurotherapeutics》杂志。
研究方法
1. 实验设计与样本处理
研究采用成年雄性C57BL/6小鼠作为模型，通过慢性应激（Chronic Stress）包括轻度应激（CMS）、社会击败应激（CSDS）和限制性应激（CRS）诱导抑郁样行为。实验分组处理包括以下几类： - 对照组与实验组 - 药物干预组，包括Tat-5-HT2AR-SV干扰肽（竞争性解偶联D1R/5-HT2AR复合体）和抑制剂（如HDAC3抑制剂MS-275）
实验通过行为学测试（强迫游泳测试FST、悬尾测试TST、蔗糖偏好测试SPT）评估小鼠的抑郁样行为。此外，实验采用Western Blot、免疫共沉淀（Co-IP）、酶联免疫吸附测定（ELISA）等技术对分子机制进行分析。
2. 特殊实验方法
Tat-5-HT2AR-SV 干扰肽
干扰肽通过人类免疫缺陷病毒Tat序列使其具备穿越血脑屏障的能力，专门靶向5-HT2AR的羧基末端以阻断其与D1R的结合。分子与行为学关联分析
结合小鼠脑组织和神经细胞系（N2A、293T），研究D1R-5-HT2AR复合体解偶联对下游信号通路（如CREB、ERK、AKT）的调控作用。
主要结果
1. D1R-5-HT2AR异质复合体的形成与作用
- 实验发现D1R与5-HT2AR通过5-HT2AR羧基尾部（C-末端）形成异质复合体。
- 在多种抑郁模型中，D1R/5-HT2AR复合体的水平显著升高，提示其在抑郁的病理机制中扮演重要角色。
2. Tat-5-HT2AR-SV 的解偶联作用
- Tat-5-HT2AR-SV 干扰肽有效阻断D1R/5-HT2AR复合体的形成，显著改善抑郁样行为。
- 行为测试显示，Tat-5-HT2AR-SV处理后小鼠的强迫游泳和悬尾测试中的不动时间减少，蔗糖偏好增加。
3. D1R/5-HT2AR耦联对下游信号通路的影响
- D1R-5-HT2AR复合体耦联显著抑制CREB磷酸化及AKT信号通路，但促进ERK信号通路。
- Tat-5-HT2AR-SV通过解偶联作用恢复了CREB和AKT的活性，同时抑制了ERK信号的过度激活。
4. HDAC3在抑郁机制中的作用
- 研究发现HDAC3（组蛋白去乙酰化酶3）水平在抑郁模型小鼠中下降，Tat-5-HT2AR-SV处理恢复了HDAC3表达。
- HDAC3抑制剂（MS-275）完全逆转了Tat-5-HT2AR-SV的抗抑郁效果，而BDNF（脑源性神经营养因子）信号抑制剂（K252a）未表现出显著作用。
结论与意义
本文揭示了D1R-5-HT2AR异质复合体在抑郁中的病理作用及其下游分子机制，提出通过竞争性解偶联实现抗抑郁的新方法。特别地，HDAC3信号通路在其中起到了核心作用，而BDNF信号并非主要介导机制。这一发现不仅为抑郁症提供了新的治疗靶点，也为深入研究神经递质系统间的交互作用提供了重要参考。
研究亮点
- 首次证明了D1R和5-HT2AR复合体在抑郁症中的致病作用。
- Tat-5-HT2AR-SV干扰肽为抑郁症治疗提供了全新靶点。
- 突出了HDAC3在抗抑郁机制中的独特作用。
展望
未来研究可进一步探讨D1R-5-HT2AR异质复合体在不同脑区的作用差异，以及Tat-5-HT2AR-SV在临床应用中的潜力。这项研究为抑郁症的精准治疗奠定了坚实基础。