人类肝脏中脂肪变性的预后分子标志物具有空间异质性和动态性

2024-12-28 Sat
学术背景代谢相关脂肪性肝病（MASLD，Metabolic-associated Steatotic Liver Disease）是全球范围内影响超过30%人口的主要健康问题，并且与多种慢性疾病（如癌症、心血管疾病和肾功能障碍）密切相关。MASLD的病理谱从简单的脂肪变性（steatosis）到脂肪性肝炎（steatohepatitis）和进行性纤维化（fibrosis）不等。尽管脂肪变性是MASLD的早期表现，但其向更严重阶段的异质性进展以及现有治疗手段的有限效果，促使研究者们寻找早期标志物，以便在人群中开展预防性干预。然而，传统的肝活检作为诊断金标准，在大规模人群研究中既不切实际也不符合伦理。因此，结合影像学、血液基因组学和非基因组学生物标志物的研究成为当前的热点。
尽管已有研究通过大规模人群队列揭示了如PNPLA3等潜在靶点，但仅依赖遗传变异无法捕捉到脂肪变性过程中动态的行为和环境因素（如饮食、肥胖和糖尿病）的影响。因此，整合循环蛋白质组学（circulating proteomics）和肝组织转录组学（tissue transcriptomics）的研究方法，成为揭示脂肪变性早期机制的关键。
论文来源这篇论文由Andrew S. Perry、Niran Hadad、Emeli Chatterjee等作者共同撰写，发表于2024年12月17日的《Cell Reports Medicine》期刊上。作者来自多个知名研究机构，包括Vanderbilt University School of Medicine、Translational Genomics Research Institute、Massachusetts General Hospital等。论文通过整合临床表型、循环蛋白质组学和肝组织转录组学，识别了脂肪变性的动态功能生物标志物，并探讨了这些标志物与代谢相关临床结局的关联。
研究流程与结果研究流程研究分为六个主要步骤：
识别和验证“脂肪变性”蛋白质组：研究在三个前瞻性观察性研究（CARDIA、UK Biobank和Cameron County Hispanic Cohort）中，通过多模态成像和广泛的蛋白质组学分析，识别了与脂肪变性相关的蛋白质。
蛋白质组与临床结局的关联：研究在UK Biobank的26,421名参与者中，探讨了脂肪变性蛋白质组与代谢相关临床结局（如心血管疾病、糖尿病等）的关联。
组织来源和分子通路的表征：研究通过转录组和蛋白质组数据，分析了这些蛋白质的组织来源及其涉及的分子通路。
基因表达分析：研究通过人类肝脏的RNA测序数据，分析了脂肪变性蛋白质组编码基因在MASLD不同阶段的表达差异。
单细胞和空间转录组学分析：研究通过单细胞RNA测序和空间转录组学，探讨了这些基因在脂肪变性区域的空间表达模式。
肝芯片模型验证：研究通过人类化的“肝芯片”（liver-on-a-chip）模型，验证了脂肪变性诱导过程中这些基因的转录和蛋白质表达变化。
主要结果脂肪变性蛋白质组的识别：研究在CARDIA队列中识别了237个与脂肪变性相关的蛋白质，这些蛋白质在转录和蛋白质水平上显著富集于肝脏，并涉及代谢、炎症和纤维化等关键通路。
蛋白质组评分的生成与验证：研究通过LASSO回归生成了脂肪变性蛋白质组评分，并在UK Biobank和Cameron County Hispanic Cohort中验证了该评分与脂肪变性的相关性。
蛋白质组评分与临床结局的关联：研究发现，脂肪变性蛋白质组评分与脂肪肝疾病、糖尿病等代谢相关结局显著相关，并且在预测这些结局时显著提高了模型的判别能力。
空间和细胞表达模式：通过单细胞和空间转录组学分析，研究发现这些基因在脂肪变性区域的空间表达模式显著不同，且主要富集于肝细胞。
肝芯片模型验证：研究通过肝芯片模型验证了脂肪变性诱导过程中这些基因的转录和蛋白质表达变化，进一步支持了这些标志物的生物学意义。
结论与意义该研究通过整合临床表型、循环蛋白质组学和肝组织转录组学，识别了脂肪变性的动态功能生物标志物，并验证了这些标志物与代谢相关临床结局的关联。研究不仅为脂肪变性的早期诊断提供了潜在的生物标志物，还为后续的机制研究和治疗开发提供了重要的资源。
研究亮点多层次的整合研究：研究通过整合临床表型、循环蛋白质组学、肝组织转录组学和肝芯片模型，提供了从人群到细胞的多层次研究框架。
动态功能生物标志物的识别：研究识别了脂肪变性的动态功能生物标志物，并验证了这些标志物在脂肪变性诱导过程中的表达变化。
空间和细胞表达模式的揭示：通过单细胞和空间转录组学，研究揭示了这些基因在脂肪变性区域的空间表达模式，进一步支持了这些标志物的生物学意义。
其他有价值的信息研究还探讨了脂肪变性蛋白质组评分在不同代谢风险人群中的表现，发现该评分在高代谢风险人群中具有更强的相关性。此外，研究通过肝芯片模型验证了这些标志物的细胞特异性表达，为后续的机制研究提供了重要的实验基础。
总结该研究通过多层次整合的方法，识别了脂肪变性的动态功能生物标志物，并验证了这些标志物与代谢相关临床结局的关联。研究不仅为脂肪变性的早期诊断提供了潜在的生物标志物，还为后续的机制研究和治疗开发提供了重要的资源。