生物衰老与遗传易感性结合识别静脉血栓栓塞高风险人群：一项394,041名参与者的前瞻性队列研究

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生物衰老 表型年龄 多基因风险评分 风险分层 静脉血栓栓塞

生物衰老与遗传易感性结合识别静脉血栓栓塞症高风险人群

学术背景

静脉血栓栓塞症（Venous Thromboembolism, VTE）是全球第三大致命性心血管疾病，包括深静脉血栓（Deep Vein Thrombosis, DVT）和肺栓塞（Pulmonary Embolism, PE）。VTE的发病率与年龄密切相关，尤其是40岁以上的个体，每增加10岁，VTE的风险几乎翻倍。然而，年龄本身并不能完全反映个体的生物衰老速率。生物衰老速率指的是个体的生物学年龄与实际年龄之间的差异，这种差异可能导致相同年龄段的个体在疾病风险上存在显著差异。因此，探索生物衰老速率在VTE发病中的作用具有重要意义。

近年来，研究人员提出了多种生物衰老的测量指标，如DNA甲基化数据、端粒长度（Telomere Length, TL）和临床参数等。其中，表型年龄（Phenotypic Age）是一种基于实际年龄和9种临床生物标志物的新型衰老指标，已被证明能够有效预测全因死亡率。此外，表型年龄还与慢性呼吸系统疾病、抑郁症和COVID-19的长期风险相关。表型年龄加速（Phenotypic Age Acceleration, PhenoAgeAccel）则是通过线性回归模型计算表型年龄与实际年龄之间的残差，反映了生物衰老的速率。

论文来源

本论文由来自中山大学附属第一医院、中山大学孙逸仙纪念医院等机构的Zhensheng Hu、Jiatang Xu、Runnan Shen等研究人员共同撰写，发表于《American Journal of Hematology》2025年第0期。研究得到了中国国家自然科学基金（81800420）的资助。

研究流程与结果

研究流程

  1. 研究对象：研究基于英国生物银行（UK Biobank）的394,041名参与者，排除了有VTE病史、缺乏遗传数据或撤回知情同意的个体。
  2. 表型年龄加速计算：表型年龄通过实际年龄和9种血浆生物标志物（如C反应蛋白、葡萄糖、肌酐等）计算得出。PhenoAgeAccel则是通过线性回归模型计算表型年龄与实际年龄之间的残差，反映个体的生物衰老速率。
  3. 遗传风险评分（Polygenic Risk Score, PRS）：研究基于与VTE相关的单核苷酸多态性（SNP）构建了两个PRS模型（PRS93和PRS297），并根据PRS分布将参与者分为高、中、低遗传风险组。
  4. 统计分析：使用Cox比例风险模型评估PhenoAgeAccel、遗传风险与VTE发病率之间的关系，并通过限制性立方样条（Restrictive Cubic Splines, RCS）探索非线性关系。此外，研究还进行了中介分析，探讨PhenoAgeAccel在癌症和肥胖与VTE之间的中介作用。

主要结果

  1. PhenoAgeAccel与VTE风险：研究发现，PhenoAgeAccel与VTE风险显著相关（HR 1.37, 95% CI: 1.32–1.42）。生物衰老较快的个体（PhenoAgeAccel > 0）比生物衰老较慢的个体（PhenoAgeAccel < 0）具有更高的VTE、DVT和PE风险。
  2. 遗传风险与VTE风险：高遗传风险组的VTE风险显著高于低遗传风险组（HR 2.69, 95% CI: 2.54–2.85）。PRS93模型在预测VTE风险方面表现优于PRS297模型（AUC 0.602 vs. 0.588）。
  3. PhenoAgeAccel与遗传风险的联合效应：生物衰老较快且遗传风险较高的个体，其VTE风险是生物衰老较慢且遗传风险较低个体的3.83倍（95% CI: 3.51–4.18）。PhenoAgeAccel与遗传风险在VTE、DVT和PE中均表现出显著的加性交互作用。
  4. 中介效应分析：PhenoAgeAccel在癌症与VTE之间的中介效应约为6%，在肥胖与VTE之间的中介效应约为20%。

结论与意义

本研究表明，PhenoAgeAccel与VTE风险显著相关，并且可以与遗传风险结合，提高VTE风险分层的准确性。PhenoAgeAccel作为一种易于获取的临床生物标志物，具有指导VTE预防和治疗策略的潜力。此外，研究还揭示了PhenoAgeAccel在癌症和肥胖与VTE之间的中介作用，为理解这些疾病之间的复杂关系提供了新的视角。

研究亮点

  1. 新颖的生物标志物：PhenoAgeAccel作为一种新型的生物衰老指标，首次被应用于VTE风险预测，展示了其在临床实践中的潜力。
  2. 联合效应分析：研究首次将PhenoAgeAccel与遗传风险结合，揭示了二者在VTE风险中的协同作用，为精准预防提供了新的思路。
  3. 中介效应探索：通过中介分析，研究揭示了PhenoAgeAccel在癌症和肥胖与VTE之间的中介作用，为理解这些疾病的发病机制提供了新的证据。

其他有价值的信息

研究还比较了PhenoAgeAccel与传统衰老标志物端粒长度的预测效能，发现PhenoAgeAccel在VTE风险预测中表现更优。此外，研究通过分层分析和敏感性分析，验证了结果的稳健性。

本研究为VTE的风险分层和精准预防提供了新的生物标志物和方法，具有重要的科学和应用价值。