新型药物重新定位方法的网络构建与应用研究

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背景

在COVID-19大流行期间，研究人员和制药公司致力于开发治疗和疫苗。药物重新定位由于捷径被认为是快速有效的应对策略。药物重新定位试图发现已批准药物的新用途，被认为比传统药物发现路径更廉价且更迅速[1–3]。例如，瑞德西韦和地塞米松就是两种成功的重新定位药物[4–6]。虽然全球疫情逐渐转向地方性阶段，病毒传播仍在继续。快速发现候选药物并提供给医学或制药领域的专家进行研究的重要性已被COVID-19大流行深刻地提醒了我们[7]。

随着生物学机制的进步和生物医学知识的收集，更准确和精确的基于计算的药物重新定位成为可能。网络药物学（network medicine）通过观察生物实体（如药物、基因和疾病）之间的复杂关系，提供候选药物[8–11]。但在新出现传染病下，预先积累的数据库可能缺乏足够信息，使网络方法难以推导新的药物重新定位[12, 13]。

研究来源

这篇论文由Yonghyun Nam、Anastasia Lucas、Jae-seung Yun等研究人员撰写，作者分别来自宾夕法尼亚大学、首尔国立大学、天主教大学和俄亥俄州立大学等机构。论文于2023年发表在Journal of Translational Medicine上[1]。

研究流程

研究步骤

1. 构建多层次疾病-基因-药物网络：

   • 背景网络包含591种疾病、26,681种蛋白以及2,173个药物节点，基于比较毒理基因组学数据库（CTD）、互动基因/蛋白检索工具（STRING）和DrugBank等公共数据库构建。
   • 通过计算接近度，形成疾病-疾病网络、蛋白-蛋白相互作用网络和药物-药物网络。
   • 收集COVID-19相关的18种共病疾病和17个相关基因，用以估算新冠节点与背后网络的互补连接。

2. 网络互补方法：

   • 对于新的疾病节点，例如COVID-19，开发了网络互补连结方法，以估算形成功能性网络。
   • 引入新的病症数据，使用图形半监督学习算法，以分数预测和优先级推荐候选药物。

3. 药物筛选与验证：

   • 候选药物在宾夕法尼亚大学电子健康记录系统（EHR）中进行药物-患者数据的验证。
   • 通过逻辑回归分析候选药物与COVID-19相关表型（易感性、入院和严重程度）的关系。

数据分析方法

1. 网络构建：

   • 构建多层次异构图，节点代表疾病、基因和药物，层内和层间的相似性用耦合矩阵表示。
   • 使用文献中为COVID-19收集的35个关联，进行网络补全。

2. 半监督学习：

   • 标签传播算法，COVID-19节点设置标签，为所有其他节点产生评分，形成候选药物的优先级列表。

3. 预测验证：

   • 对宾夕法尼亚医疗系统注册中的患者数据进行医嘱和感染表型的关联分析。

主要结果

1. 网络补全：

   • 经过网络补完，构建了包括COVID-19在内的1,440,998个关联，找到与COVID-19的35个互补连接。
   • 补全后的网络显示疫情中的纵向进化路径，并确定了相关基因和疾病的直接连接。

2. 药物优先级：

   • 网络评分显示，在初始分数中识别出地塞米松（Dexamethasone）、泼尼松（Prednisolone）等30种候选药物。
   • 图形半监督学习算法根据网络结构传播标签信息，评估药物的有效性。

3. EHR验证：

   • EHR数据显示，8种候选药物与COVID-19表型显著相关，其中包括阿司匹林和布洛芬（Ibuprofen）等非甾体抗炎药（NSAIDs）。

研究结论

• 科学价值及应用价值：

  • 研究展示了网络药物学和计算方法在新兴传染病药物发现中的潜力。
  • 通过快速、灵活的网络补全方法，可以有效联接新出现病症与现有网络，为公共卫生紧急情况提供候选药物。

• 研究亮点：

  • 创新性地开发了网络互补连结方法，解决新疾病节点缺少连接的问题。
  • 使用图形半监督学习算法评估药物，体现了计算药物重新定位的价值。

• 进一步研究的必要性：

  • 需要进行临床试验验证所推荐的候选药物的有效性和安全性。
  • 扩展生物医学网络，纳入更复杂的关系（如单核苷酸多态性、绿色纳米材料等）。

在未来研究中，不仅应继续探索药物重新定位的方法，还应增强其应用的临床验证机制，以更快应对公共卫生危机的需求。

此次研究通过网络互补与图形半监督学习的创新方法，展示了快速筛选和验证候选药物的能力，对于未来应对新兴传染病具有重要的启示和实践价值。