在 MET 激酶结构域中激活点突变代表一种独特的肺癌和其他恶性肿瘤的分子亚群，可通过 MET 抑制剂进行靶向治疗

这项研究揭示了一个新的可靶向的癌症亚型,即激活MET酪氨酸激酶域(TKD)的点突变。研究人员在60多万例癌症患者的基因组数据中发现,约0.5%的患者携带MET TKD激活性突变,在多种肿瘤类型中均有分布,其中最常见的是肾细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和黑色素瘤。

通过体外和动物模型研究,他们证实了这些突变的致癌活性,并发现不同突变对MET抑制剂的敏感性存在差异。有趣的是,部分MET TKD突变之前被发现是在MET外显子14缺失(METex14)的NSCLC中获得MET抑制剂耐药后出现的位点突变,但本研究发现这些突变也可以作为原发的致癌驱动事件存在。

在两例携带MET TKD突变(H1094Y和F1200I)且无其他已知驱动基因的转移性NSCLC患者中,研究者观察到他们在接受MET抑制剂elzovantinib治疗后获得部分缓解,从而证实了MET TKD突变可作为NSCLC的潜在治疗靶点。

总的来说,该研究阐明了MET TKD突变是一种分布于多种肿瘤的新型致癌驱动事件,突破性地将MET TKD突变作为治疗靶点扩展到更多癌症患者,为精准肿瘤学开辟了新的方向。研究强调了在临床实践中应用全面的基因组分析来检测这些罕见但可靶向的驱动因素的重要性。该发现为这一新认识的分子癌症亚群的未来临床试验设计铺平了道路。

下面按照要求进一步详细地概括了本研究的主要内容:

前言部分: 随着精准肿瘤学的发展,发现新的可靶向基因组变异有助于为更多患者提供选择性和有效的靶向治疗。已知MET的异常激活可通过多种分子机制发生,包括MET外显子14缺失、基因扩增、基因重排和过度表达等,而MET TKD激活性突变作为一种潜在的致癌驱动机制尚未被充分认识和研究。

研究来源: 该研究由来自几个医疗机构的作者合作完成,包括哈佛大学附属达纳-法伯癌症研究所(DFCI)、纪念斯隆凯特林癌症中心、波士顿马萨诸塞总医院、乔治城大学、康奈尔大学等。研究成果发表于癌症发现杂志2024年的一期上。

具体研究内容:

1)MET TKD突变在大规模队列中的分布及分类 - 研究人员分析了两个大规模癌症队列,涉及超过60万例患者,其中约0.5%携带MET TKD突变,未伴随METex14突变。 - 他们对MET TKD突变进行了分类,包括终止密码子、插入/缺失、剪接位点突变和错义突变。其中错义突变根据OncoKB数据库注释分为致癌、可能致癌和未知功能。 - 进一步利用三种In silico评分工具(polyphen-2、 SIFT、P3DFIKinase)对未知功能的错义突变进行了病理性评估,发现约43%的突变被预测为致病性较大的”可能致病”。 - MET TKD突变最常见于肾细胞癌、NSCLC和黑色素瘤等癌种。

2)NSCLC中的MET TKD突变 - 在NSCLC中,MET TKD致癌/可能致癌突变的发生率约为0.14-0.19%,既可单独存在也可伴有KRAS或EGFR等其他驱动基因突变。 - 与METex14突变的NSCLC相比,MET TKD突变的NSCLC患者年龄较大、更多有吸烟史,肿瘤突变负荷较高。 - MET TKD突变NSCLC的基因组谱与METex14突变有所不同,如TP53、KEAP1等基因突变频率较高。 - 两例仅携带MET TKD突变(H1094Y和F1200I)的转移性NSCLC患者,在接受MET TKI elzovantinib治疗后获得部分缓解,证实该类突变可作为靶点。

3)其他肿瘤中的MET TKD突变 - 在非NSCLC的其他肿瘤中,MET TKD致癌/可能致癌突变也有一定发生率,其中肾细胞癌(尤其是乳头状亚型)最常见。 - 在肾细胞癌中,D1228X和M1250X等特定突变位点与NSCLC存在明显富集差异。

4)体外和结构模拟分析显示MET TKD突变的致癌活性及对MET TKI的敏感性差异 - 利用Ba/F3细胞系和分子模拟,研究人员验证了多个MET TKD突变(如H1094Y、F1200I等)的致癌活化作用,部分突变对MET TKI的敏感性存在差异。 - 结构模拟有助于揭示MET TKD突变如何通过影响ATP和小分子TKI的结合来激活MET传导通路。

总结部分: 本研究首次全面描述了MET TKD激活性突变作为一种新的致癌驱动机制,在多种肿瘤中均有分布,特别在NSCLC中该类突变可被MET TKI有效靶向,进一步扩大了MET靶向治疗的受益人群。研究强调了通过全面的基因组分析来检测这类罕见但可靶向的驱动因素的重要性,为这一新认识的分子亚型提供了明确的生物学依据和治疗证据,将推动这一领域的临床试验进程。