抑制S6K降低与年龄相关的炎症并通过内溶酶体系统延长寿命

2024-07-23 Tue
抑制S6K通过内吞溶酶体系统降低与年龄相关的炎症并延长寿命研究背景与问题描述随着生物体老化，慢性低度炎症（炎症老化，inflammaging）和免疫功能下降（免疫衰老，immunosenescence）成为众多老年疾病的重要病理学基础，如癌症、糖尿病和心血管疾病。研究表明，抑制雷帕霉素靶蛋白复合体1（TORC1）能够改善各类生物的老化状态，显著延长其寿命。S6激酶（S6K）作为TORC1信号传导路径中的关键效应分子，其具体机制一直未被完全理解。本文通过果蝇实验证明，TORC1–S6K信号通路对多层溶酶体的积累和NF-κB类免疫缺陷（IMD）途径的调控起到重要作用，从而影响与年龄相关的炎症和寿命。
研究来源这篇文章由Pingze Zhang、James H. Catterson、Sebastian Grönke和Linda Partridge撰写，他们分别来自Max Planck Institute for Biology of Ageing（德国科隆）、Institute of Healthy Ageing, Department of Genetics, Evolution and Environment, University College London（英国伦敦）、Centre for Discovery Brain Sciences, UK Dementia Research Institute, University of Edinburgh（英国爱丁堡）。该研究于2024年4月发表在《Nature Aging》上。
研究流程详细介绍a) 研究流程的详细阶段及步骤本文使用果蝇模型，通过诱导基因交换系统和S6K RNAi线系，具体步骤如下：
果蝇模型实验设计：
1.1 使用诱导基因交换系统结合S6K RNAi进行果蝇成体雌蝇的特定基因表达抑制。
1.2 将S6K在包括脂肪体、神经元、肠、肌肉和心管等组织中的特定下调，观察其对寿命的影响。实验结果显示，仅脂肪体中的S6K抑制对寿命延长有显著作用。
果蝇脂肪体与肠道健康的关联研究：
2.1 通过磷酸组蛋白H3（pH3）免疫染色分析肠道干细胞（ISC）增殖状况，发现脂肪体中S6K活性不影响肠道自噬。
2.2 利用Lysotracker染色和Proteomics分析，评估脂肪体中改变S6K活性对谷氨酸-脯氨酸-tRNA合成酶（EPRS）磷酸化的影响。
脂肪体蛋白质组分析：
3.1 使用TMT标签蛋白质组学方法分析S6K活性改变对脂肪体蛋白表达的影响，共检测到4101种蛋白质（S6K活化）和4809种蛋白质（S6K抑制）。
3.2 网络扩展分析发现与线粒体、翻译和免疫相关的功能蛋白在老年脂肪体内显著上调，反之胞内大分子相关的结构与功能有所减弱。
b) 研究的主要结果脂肪体S6K活性对延长寿命的关键作用：
实验表明，抗雷帕霉素（Rapa）处理能够通过抑制脂肪体中的多层溶酶体积累延长果蝇寿命。提升S6K活性会阻碍这种延长寿命的效果。另外，SYX13，即一类负责内膜功能的SNARE家族蛋白，被鉴定为TORC1–S6K信号通路的下游效应分子。
脂肪体内S6K与炎症老化的性别差异：
研究发现，炎症老化在雌性果蝇中显著高于雄性。对雄蝇进行雷帕霉素处理或S6K抑制均未能降低其炎症水平。
内吞溶酶体系统对TORC1信号通路的调控：
研究表明TORC1通过调控LYS13影响脂肪体内溶酶体的结构及功能，从而抑制与年龄相关的炎症及延长寿命。
c) 结论与研究价值研究表明，通过抑制TORC1–S6K信号通路可以显著降低年龄相关的炎症反应，延长果蝇的寿命。这一通过内吞溶酶体调控炎症和免疫衰老的机制可能在哺乳动物中同样适用，具有重要的科学和应用价值。该研究同时揭示了TORC1–S6K–SYX13信号轴在调控炎症、免疫功能及寿命上的重要作用，为未来延缓老化相关疾病提供了新思路。
d) 研究亮点关键发现：
抑制脂肪体内S6K显著延长寿命并减少炎症老化。
SYX13作为TORC1–S6K信号途径的下游效应分子，对调控脂肪体内溶酶体起重要作用。
TORC1–S6K–SYX13信号调控特定性别（雌性）的炎症老化，从而影响寿命。
研究新颖性：
通过果蝇模型，明确了内吞溶酶体系统在TORC1信号路径中的作用及其对老化炎症和寿命的影响。
提出并验证了SYX13在调控溶酶体功能中的关键作用，开辟了抗衰老研究的新方向。
总结本文细致介绍了通过果蝇模型研究TORC1–S6K信号路径对炎症老化和寿命的影响，发现SYX13在调控溶酶体结构与功能中起关键作用，并揭示了性别差异的生理机制。这一研究为延缓老化过程中的炎症和免疫功能衰退提供了重要参考，也在哺乳动物老化研究中具有潜在的应用前景。