宫颈人乳头瘤病毒(HPV)感染的基因组、HLA及多基因风险评分分析

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基因组 HLA 多基因风险评分 宫颈HPV 持续性感染

关于宫颈高风险人乳头状瘤病毒（hrHPV）感染的全基因组和多基因风险评分分析

背景介绍

宫颈高风险人乳头状瘤病毒（hrHPV）感染是全球第二大致癌性感染，约占所有感染相关癌症的31.4%（全球220万例癌症中约69万例）。大多数的HPV感染在初次性接触后不久发生，并且超过90%的感染在两年内自行清除。然而，持续存在的HPV感染是引发肛门生殖器和口咽癌的必要但非充分条件。

尽管环境因素（如吸烟、长期使用激素避孕药、HIV共感染等）对HPV感染的持续性和清除有显著影响，但有多项观察表明遗传因素也可能在HPV感染的盛行和持续性中发挥重要作用。然而，目前关于宫颈HPV感染相关的基因变异研究仍较少。

研究来源

该论文署名为：Sally N. Adebamowo, Adebowale Adeyemo, Amos Adebayo, Peter Achara, Bunmi Alabi, Rasheed A. Bakare，Ayotunde O. Famooto, Kayode Obende, Richard Offiong, Olayinka Olaniyan, Sanni Ologun和Charles Rotimi等人。这项研究由H3Africa联盟中的ACCME研究团队完成并发表在《European Journal of Human Genetics》（2024年）。

研究方法

1. 研究筛选与基因型分析

研究对象为10,000多名女性的队列，研究方法包括发现性全基因组关联研究（GWAS）、复制研究、荟萃分析及共定位分析，并结合多基因风险评分（PRS）和经典HLA（人白细胞抗原）等位基因研究。

基因分型和插补工作在约翰霍普金斯大学的CIDR进行，使用Illumina H3Africa_2017_20021485芯片和MEGA芯片。插补工作进入了TopMed参考组，最终得到的信息被用于关联分析。

2. GWAS和多重分析

GWAS的病例对照分析涉及903名hrHPV感染女性，其中224名为仅在基线检测hrHPV阳性被纳入盛行hrHPV分析，679名在基线和随访检测均阳性被纳入持续hrHPV分析。9,846名女性未感染HPV，作为对照组。

多重分析包括对GWA数据的meta分析，以及对HLA等位基因和HLA-肽结合预测的分析。数据分析使用PLINK 1.9、SNPTEST2、METAL及METASOFT软件完成。

3. 基因富集分析及功能注释

功能注释使用HaploReg数据库，基因富集分析使用MAGMA工具，分析包括对变异位点的调控功能以及基因集的显著性分析。查询GtEX数据库以了解基因在不同组织中的表达水平。

4. 多基因风险评分（PRS）模型

多基因风险评分通过PRSice-2和PRS-CS软件构建，并在不同P值阈值下比较模型拟合度，以评估多基因风险评分对predominant和persistent hrHPV感染的预测效力。

研究结果

1. 全基因组关联分析

  • 在盛行hrHPV中，rs116471799（位于染色体4上的LDB2基因附近）显示了显著关联。
  • 在持续hrHPV中，rs2342234（位于TPTE2基因附近），rs115537401（位于SMAD2基因附近），以及rs1879062和rs1028206（位于CDH12基因附近）显示了显著关联。
  • meta分析验证了这些关联，并发现了与盛行hrHPV相关的alsopatP3CA和NCK2等新变异。

2. HLA等位基因关联分析

  • 研究发现HLA-DRB1*15:03、HLA-DRB1*13:02、HLA-DQB1*05:02及HLA-DRB1*03:01与持续hrHPV感染相关。
  • 肽结合预测显示，与持续感染正相关的HLA-DRB1等位基因与hrHPV蛋白源性肽肽链的结合能力较弱，而与持续感染负相关的等位基因则呈现相反的趋势。

3. 基因富集分析

  • MAGMA分析揭示了与盛行hrHPV相关的p53下游通路基因集和与持续hrHPV相关的抗原加工及呈递基因集。
  • 这些发现表明，这些基因集可能在hrHPV感染持续过程中发挥重要作用。

4. 多基因风险评分

  • 对于盛行hrHPV，多个P值阈值下的PRS模型表现出良好的拟合度，其中最佳模型拟合度达到3.3%（p-value 0.001）。
  • 在持续hrHPV中，多基因风险评分结果显示适度的关联。

研究结论

这项研究通过考察遗传变异和HLA等多方面因素，揭示了多个新的与宫颈hrHPV感染相关的基因位点。研究发现HLA-DRB1和DQB1区域以及抗原加工和呈递基因集对持续hrHPV感染具有显著关联。

研究意义与价值

  • 该研究是迄今为止覆盖人群最广的宫颈hrHPV感染全基因组关联分析，有助于加深对hrHPV感染遗传风险因素的理解。
  • 发现了新的与hrHPV感染相关的基因位点，为后续探索具体机制和开发针对性防治措施奠定了基础。
  • 该研究特别关注非洲人群的遗传结构，有助于提高基因相关研究的种族/族群代表性和公平性。

这一研究为宫颈hrHPV感染及其持续性的遗传学研究提供了新的视角，进一步验证结果和扩展研究将为这一领域提供更多的科学支持。