脳膜孤立性線維腫の細胞状態は脳血管の発達と恒常性を模倣する

2025-01-14 Tue
脳膜孤立性線維腫単細胞RNAシーケンス空間トランスクリプトミクス細胞間相互作用脳血管発達腫瘍微小環境 WHO組織学的分類
脳膜孤立性線維腫瘍の単一細胞および空間トランスクリプトミクス研究学術的背景脳膜孤立性線維腫瘍（Meningeal Solitary Fibrous Tumors, SFTs）は、中枢神経系（CNS）の脳膜に由来する稀な間葉性腫瘍です。SFTsは組織学的に他の脳膜腫瘍（例えば髄膜腫）と類似していますが、局所再発や血行性転移の傾向など、その独特な臨床行動により、その生物学メカニズムと治療戦略が注目されています。現在、SFTsの治療手段は限られており、主に手術と放射線療法に依存しており、転移性または標準治療に耐性のあるSFTsに対しては有効な薬物治療法がありません。したがって、SFTsの細胞状態と空間トランスクリプトーム構造を深く理解することは、新しい治療ターゲットの開発にとって重要です。
近年、単一細胞RNAシーケンシング（scRNA-seq）と空間トランスクリプトミクス技術の急速な発展により、腫瘍の細胞異質性と微小環境を研究するための新しいツールが提供されています。しかし、SFTsに対する単一細胞および空間トランスクリプトミクス研究はまだ初期段階にあり、特に髄膜腫などの他のCNS腫瘍との差異は十分に解明されていません。本研究は、単一細胞、空間、およびバルクRNAシーケンシングデータを統合することで、SFTsの細胞状態、遺伝子発現プログラム、および髄膜腫との差異を明らかにし、SFTsの生物学メカニズムと治療戦略に新しい知見を提供することを目的としています。
論文の出典本論文は、Kanish Mirchia、Abrar Choudhury、Tara Joseph、Janeth Ochoa Birrueta、Joanna J. Phillips、Aparna Bhaduri、Elizabeth E. Crouch、Arie Perry、およびDavid R. Raleighによって共同執筆されました。著者らは、カリフォルニア大学サンフランシスコ校（University of California San Francisco, UCSF）の放射線腫瘍学、神経外科、病理学などの複数の部門に所属しています。論文は2024年8月29日に《Neuro-Oncology》誌に早期公開され、DOIは10.1093/neuonc/noae172です。
研究のプロセスと結果1. 単一細胞RNAシーケンシングによるSFTsの細胞状態の解明研究ではまず、4例のSFTsサンプルに対して単一細胞RNAシーケンシングを行い、合計40,022個の細胞を分析しました。UMAP次元削減分析を通じて、研究者らは12の細胞クラスターを識別し、腫瘍細胞と微小環境細胞（例えばマクロファージ、未成熟ニューロン、T細胞、内皮細胞）を含むことを確認しました。SFTsの腫瘍細胞状態は、NAB2およびSTAT6の発現によって区別され、血管の発達と恒常性に関連する遺伝子発現特性を示しました。例えば、一部の腫瘍細胞はNCAM2（神経細胞接着分子）およびVCAM1（血管細胞接着分子）を高発現しており、他の細胞は細胞ストレス遺伝子（例えばEGR1、HSPA1A）および細胞外マトリックス（ECM）リモデリング遺伝子（例えばADAMTS6、PLCG2）を高発現していました。
RNA速度および疑似時間軌道分析を通じて、研究者らはSFTsの細胞状態が動的な可塑性を持つことを発見し、腫瘍細胞の運命決定が交換可能であることを示しました。さらに、細胞間コミュニケーション分析により、SFTsの微小環境における豊富な受容体-リガンド相互作用、特にSFT細胞と内皮細胞または未成熟ニューロン間の相互作用が明らかになりました。
2. SFTsと髄膜腫の細胞状態の比較SFTsと髄膜腫をさらに区別するために、研究者らはSFTsと6例の髄膜腫サンプルの単一細胞RNAシーケンシングデータを統合し、合計70,956個の細胞を分析しました。その結果、SFTs細胞は内皮マーカー（例えばCD34）を高発現しているのに対し、髄膜腫細胞は壁細胞マーカー（例えばNOTCH3）を高発現していることが明らかになりました。この発見は、免疫蛍光および免疫組織化学実験によって検証され、SFTsと髄膜腫の細胞状態に顕著な差異があることを示しました。
3. 空間トランスクリプトミクスによるSFTsの地域的異質性の解明研究ではさらに、8例のSFTsサンプルに対して空間トランスクリプトミクス分析を行い、DNAメチル化プロファイルおよびターゲット次世代シーケンシングと組み合わせて、サンプルのSFT特性を検証しました。空間トランスクリプトミクスデータは、SFTsが異なるWHO組織学的グレードおよび患者マッチングされた原発/再発または頭蓋内/転移サンプルにおいて、地域的な細胞状態および遺伝子発現プログラムの異質性を示していることを明らかにしました。例えば、WHOグレード3のSFTsは、タンパク質合成およびECMリモデリング関連遺伝子の発現がWHOグレード1のSFTsよりも顕著に高くなっていました。
4. バルクRNAシーケンシングによるSFTsの遺伝子発現特性の検証研究ではさらに、22例のSFTsサンプルに対してバルクRNAシーケンシングを行い、単一細胞および空間トランスクリプトミクスの発見をさらに検証しました。その結果、WHOグレード3および再発性SFTsは、HOXA13およびTNNT1などの遺伝子の発現が顕著に上昇しており、これらの遺伝子は腫瘍の進行および転移と密接に関連していることが明らかになりました。さらに、SFTsにおけるVCAM1の異常発現は、その治療のための新しいターゲットを提供する可能性があります。
結論と意義本研究は、単一細胞、空間、およびバルクRNAシーケンシングデータを統合することで、初めてSFTsの細胞状態、遺伝子発現プログラム、および髄膜腫との差異を包括的に明らかにしました。研究により、SFTsの細胞状態が脳血管の発達および恒常性と類似しており、高い地域的異質性および細胞可塑性を示すことが明らかになりました。これらの発見は、SFTsの生物学メカニズムに新しい知見を提供するだけでなく、VCAM1またはHOXA13-IGF1Rシグナル経路をターゲットとしたSFTsの新しい治療戦略の開発の基盤を提供します。
研究のハイライト単一細胞RNAシーケンシングによりSFTsの細胞状態が脳血管発達に類似していることが明らかに：SFTs細胞は内皮マーカーを高発現し、脳血管の発達および恒常性に関連する遺伝子発現特性を示しました。
空間トランスクリプトミクスによりSFTsの地域的異質性が明らかに：SFTsは異なるWHO組織学的グレードおよび患者マッチングされた原発/再発または頭蓋内/転移サンプルにおいて、地域的な細胞状態および遺伝子発現プログラムの異質性を示しました。
SFTsと髄膜腫の細胞状態の比較：SFTs細胞は内皮マーカーを高発現し、髄膜腫細胞は壁細胞マーカーを高発現しており、この発見は両者の鑑別診断に新しい分子マーカーを提供します。
バルクRNAシーケンシングによりSFTsの遺伝子発現特性が検証：WHOグレード3および再発性SFTsはHOXA13およびTNNT1などの遺伝子の発現が顕著に上昇しており、これらの遺伝子はSFTs治療の潜在的なターゲットとなる可能性があります。
その他の価値ある情報本研究の単一細胞RNAシーケンシング、空間RNAシーケンシング、およびターゲット次世代DNAシーケンシングデータは、NCBIのSequence Read Archive（Bioproject ID: PRJNA986661）およびGene Expression Omnibus（Accession: GSE235922）にアップロードされており、今後の研究にとって貴重なデータリソースを提供しています。
本研究を通じて、研究者らはSFTsの細胞状態および遺伝子発現特性を明らかにし、この稀な腫瘍に対する新しい治療戦略の開発に重要な科学的根拠を提供しました。今後、これらの発見に基づく臨床試験により、SFTs患者に新たな希望をもたらすことが期待されます。