マウス妊娠中の高温曝露による胎児成長制限を腸-胎盤-胎児軸を通じてメラトニンが緩和する
メラトニンが腸-胎盤-胎児軸を通じて高温暴露による胎児発育制限を緩和
研究背景
地球温暖化は人類の健康にとって大きな脅威となっており、特に妊娠中の女性と胎児に与える影響は深刻です。研究によると、高温暴露は早産、死産、胎盤機能不全、胎児発育制限などの不良な妊娠転帰のリスクを増加させます。これまで、熱ストレス（Heat Stress, HS）が生殖機能に及ぼす直接的な影響についての研究は行われてきましたが、腸内微生物叢の潜在的な役割は十分に探求されていませんでした。腸内微生物叢は腸-胎盤軸を通じて胎児の発育と成長に重要な役割を果たしています。研究では、腸内微生物叢の異常が妊娠関連疾患（例: 子癇前症）や胎児発育制限と密接に関連していることが明らかになっています。さらに、炎症は不良な妊娠転帰において重要な役割を担っており、抗酸化作用と抗炎症作用を持つ内因性ホルモンであるメラトニン（Melatonin, MEL）が妊娠中の炎症と酸化ストレスを緩和する潜在的な効果を持つことが示されています。
本研究は、メラトニンが腸内微生物叢を調節することで熱ストレスによる胎児発育制限を緩和するメカニズムを初めて探求し、地球温暖化が脆弱な人々に及ぼす悪影響に対する新たな介入ターゲットを提供することを目的としています。
論文の出典
この研究は、Jia-Jin Wu、Xiaoyu Zheng、Caichi Wu らを中心とする研究チームによって行われ、メンバーは華南農業大学動物科学学院、韶関学院ヘンリー・フォーク生物学・農業学院、嶺南現代農業実験室などの機関に所属しています。論文は2024年2月にJournal of Advanced Researchに掲載され、タイトルは《Melatonin alleviates high temperature exposure induced fetal growth restriction via the gut-placenta-fetus axis in pregnant mice》です。
研究のプロセスと結果
1. 研究デザインと動物モデル
研究者はまず、熱ストレスを誘発する妊娠マウスモデルを構築し、妊娠マウスを3つのグループに分けました：対照群（CON）、熱ストレス群（HS）、熱ストレス+メラトニン群（HS+MEL）。熱ストレス群とHS+MEL群は毎日12:00～14:00の間に38°Cの高温環境にさらされ、それ以外の時間は25±2°Cに保たれました。HS+MEL群は同時に10 mg/Lのメラトニンを経口摂取しました。
2. 胎児発育制限の評価
研究では、熱ストレスによって妊娠マウスの体重が著しく減少し、胎児の体重と胎盤の重量も大幅に減少することが明らかになりました。しかし、メラトニンの補充はこれらの悪影響を大幅に緩和し、胎児の体重と胎盤機能を回復させました。これは、メラトニンが熱ストレスによる胎児発育制限を効果的に緩和することを示しています。
3. 腸管バリア機能の評価
熱ストレスは、妊娠マウスの腸管における酸化ストレスと炎症マーカーの発現を著しく増加させ、腸管のタイトジャンクションタンパク質（OccludinやClaudin-1など）の発現を減少させ、腸管バリア機能が損なわれていることを示しました。メラトニンの補充はこれらの指標を大幅に改善し、腸管バリア機能を回復させました。
4. 腸内微生物叢の分析
16S rRNA遺伝子シーケンシングを通じて、研究者は熱ストレスが腸内微生物叢の異常を引き起こし、特に有益菌（例: Butyricimonas）の減少とLPS（リポ多糖）産生菌（例: Aliivibrio）の増加を引き起こすことを発見しました。メラトニンの補充はこれらの微生物叢のバランスを大幅に回復し、LPSの産生を減少させました。
5. LPSが胎盤と胎児に及ぼす損傷
研究では、熱ストレスによって血清、胎盤、胎児中のLPSレベルが著しく上昇し、胎盤中のTLR4/MAPK/VEGFシグナル経路が活性化され、胎盤バリア機能が損なわれ、栄養素の輸送機能が障害されたことが明らかになりました。メラトニンの補充はLPSレベルを著しく低下させ、炎症シグナル経路を抑制し、胎盤機能を回復させました。
6. 微生物依存性の検証
擬似無菌マウスモデルと糞便微生物移植実験を通じて、研究者はメラトニンの保護効果が部分的に腸内微生物叢に依存していることを確認しました。HS群とHS+MEL群の糞便微生物を受けた抗生物質処理マウスでは、HS群の糞便微生物を受けたマウスがより深刻な胎児発育制限と胎盤機能障害を示しました。
7. LPSチャレンジ実験
LPSの役割をさらに検証するため、研究者はLPSを投与した妊娠マウスモデルを構築しました。LPS暴露は胎児と胎盤の重量を著しく減少させ、腸管と胎盤中の炎症マーカーの発現を増加させました。メラトニンの補充はこれらの悪影響を大幅に軽減し、LPS誘発性の胎児発育制限を緩和することが確認されました。
研究の結論
本研究は、メラトニンが腸内微生物叢と腸-胎盤-胎児軸を介して熱ストレス誘発性の胎児発育制限を緩和するメカニズムを初めて明らかにしました。具体的には、メラトニンは有益菌を回復させ、LPS産生菌を抑制することで、LPSの生成と全身の炎症反応を減少させ、胎盤機能と胎児の発育を回復させます。この発見は、地球温暖化が脆弱な人々に及ぼす悪影響に対する新たな介入戦略を提供します。
研究のハイライト
- 初めて腸内微生物叢が熱ストレス誘発性の胎児発育制限に果たす役割を明らかにしました。
- メラトニンが腸内微生物叢を調節し、LPS産生菌を抑制することで胎児発育制限を緩和することを発見しました。
- 擬似無菌マウスと糞便微生物移植実験を通じて、メラトニンの微生物依存性を検証しました。
- 高温環境下での妊婦と胎児の健康に対する潜在的な栄養または薬物介入戦略を提供しました。
応用価値と今後の方向性
本研究は、高温が妊娠転帰に及ぼす影響を理解するための新たな科学的根拠を提供するだけでなく、メラトニンを基にした介入策の開発に対する理論的支援も提供します。今後の研究では、メラトニンが他の環境ストレス（例: 汚染、感染）下での保護作用についてさらに探求し、ヒトの妊娠期における安全性と有効性を評価することが期待されます。さらに、腸内微生物叢に対する介入策（例: プロバイオティクスやプレバイオティクス）も胎児発育制限を緩和する潜在的な戦略となる可能性があります。
本研究の深い探求を通じて、高温環境が母体と胎児の健康に及ぼす潜在的な脅威が明らかになり、将来の介入策の制定に対する科学的根拠が提供されました。地球温暖化が進行する中、この研究の重要性はますます高まっています。