腫瘍固有のm6AリーダーYTHDF2が免疫回避を調節する役割

2024-07-10 Wed
腫瘍の免疫回避免疫治療 YTHDF2 m6A修飾腫瘍微小環境免疫監視抗PD-L1療法
レポート：m6Aリーダータンパク質YTHDF2による腫瘍免疫逃避の調節背景紹介近年、免疫療法は腫瘍治療の分野で注目を集めており、免疫抑制のバリアを突破したり、既存の抗腫瘍免疫を強化する能力があるため関心が高まっています。しかし、現存の戦略が一部の成功を収めている一方で、患者が免疫療法に抵抗する現象は依然として一般的です。腫瘍細胞は多くのメカニズムを通じて抑制的な微小環境を構築し、免疫監視を逃れる内在的な能力を持っており、その結果、免疫逃避が起こり、既存の免疫療法の効果が制限されます。
現存の研究は、腫瘍細胞がエピジェネティックな再プログラミングを通じて免疫逃避を実現するメカニズムを明らかにしています。多重オミクス分析により、RUNX3が腫瘍細胞中でエピジェネティックな再プログラミングを促進し、CD8+ T細胞の浸潤を促し、その衰退を緩和することが判明しました。また、ヒストン調節因子PRC2（ポリコーム抑制複合体2）はMHC-Iによる抗原提示をブロックし、T細胞介在型免疫を逃れる腫瘍を促進することが報告されています。DNAメチル化の抑制は、I型インターフェロンの発現と腫瘍退行を誘導することができます。これらの研究は、腫瘍細胞がヒストン修飾やDNAメチル化を通じて免疫監視を逃れることを示しています。しかし、RNAエピジェネティック修飾が免疫逃避に関与しているか、またはどのように関与しているかはまだ探求されていません。
この研究では、YTHDF2（YTHドメインファミリータンパク質2）が腫瘍細胞免疫逃避の調節に関与していることを発見しました。YTHDF2は既知のN6-メチルアデノシン（m6A）リーダータンパク質であり、通常はm6A修飾された不安定なmRNAを通じて作用します。我々は、腫瘍におけるYTHDF2の欠失が腫瘍の成長を抑制し、免疫健全な腫瘍モデルの生存期間を延長することを発見しました。
研究の出自この研究は、Sai Xiao、Shoubao Ma、Baofa Sun、Wenchen Pu、Songqi Duan、Jingjing Han、Yaqun Hong、Jianying Zhang、Yong Peng、Chuan He、Ping Yi、Michael A. Caligiuri、Jianhua Yuらによる共同研究であり、これらの著者はそれぞれCity of Hope National Medical Center、Nankai University、West China Hospital、Sichuan Agricultural University、University of Chicago、Chongqing Medical Universityの第三附属病院に所属しています。この論文は2024年5月31日に《Science Immunology》誌に発表され、記事番号はeadl2171です。
研究の詳細実験の手順研究では、研究者たちはCRISPR-Cas9技術を用いて二つのマウス腫瘍細胞株でYTHDF2遺伝子をノックアウトしました：MC38大腸がん細胞株および卵白アルブミン（OVA）を発現するB16（B16-OVA）黒色腫細胞株。免疫ブロット分析により、これら二つの細胞株ではYTHDF2タンパク質が完全に欠損していることが確認されましたが、YTHDF1やYTHDF3の発現には影響がないことが示されました。さらなる実験では、YTHDF2ノックアウトはMC38およびB16-OVA腫瘍細胞のin vitroでの増殖やアポトーシスには明らかな影響を与えないことが示されました。しかし、免疫健全なC57BL/6マウスでは、YTHDF2ノックアウト腫瘍の成長は著しく遅くなり、マウスの生存期間が顕著に延長されました。
主要な結果免疫逃避のメカニズムYTHDF2欠失はCX3CL1の発現を促進し、その結果、マクロファージの募集と極性化を促進しました。野生型腫瘍細胞と比較して、YTHDF2欠失腫瘍細胞は顕著に高いCX3CL1発現を示し、これによりマクロファージの募集が促進され、これらのマクロファージはCD8+ T細胞由来のIFN-γの存在下でM1型（抗腫瘍または炎症性）マクロファージに極性化されました。これらの抗腫瘍マクロファージは、抗原交差提示を通じて逆にCD8+ T細胞を活性化します。さらに、YTHDF2欠失腫瘍細胞は糖解代謝を弱体化させることで、CD8+ T細胞による細胞毒性への感受性が高まりました。
IFN-γによるオートファジー分解IFN-γはオートファジー分解経路を介して腫瘍中のYTHDF2の発現を低下させ、これにより腫瘍細胞がCD8+ T細胞による細胞毒性に対してより敏感になります。研究者たちはまた、YTHDF2の分解を選択的に誘導する小分子化合物を発見しました。この化合物は単独でも顕著な抗腫瘍効果を示しますが、抗PD-L1または抗PD-1抗体と併用することでさらに効果が増します。
研究の結論総括すると、YTHDF2は腫瘍免疫逃避を調節する内在的な調節因子であるといえ、がん免疫療法の強化において有望なターゲットを表しています。
研究の意義この研究は、YTHDF2が腫瘍免疫逃避において重要な役割を果たしており、単にマクロファージの募集と抗腫瘍極性化を抑制するだけでなく、CD8+ T細胞の抗腫瘍効果も抑制することを示しています。これにより、腫瘍は免疫抑制の微小環境を構築し、腫瘍の進行を促進します。YTHDF2の遺伝子ノックアウトまたは薬理学的抑制は、マクロファージの抗腫瘍M1表型への極性化を促進し、IFN-γの存在下でその抗原交差提示能力を高めます。CD8+ T細胞および関連するIFN-γは、腫瘍内でYTHDF2を分解促進することにより、腫瘍細胞のCD8+ T細胞による細胞毒性への感受性を高めます。
研究のハイライト腫瘍内在のYTHDF2：YTHDF2は、マクロファージの募集と抗腫瘍極性化を抑制するだけでなく、CD8+ T細胞の抗腫瘍効果も抑制します。
IFN-γによるオートファジー分解：IFN-γはオートファジー分解経路を介して腫瘍中のYTHDF2の発現を低下させ、腫瘍細胞がCD8+ T細胞による細胞毒性への感受性を高めます。
新しい小分子化合物：研究では、YTHDF2の分解を選択的に誘導する小分子化合物が発見され、単独使用で顕著な抗腫瘍効果を持ち、併用使用でさらに効果が高まります。
さらなる研究研究は、YTHDF2欠失腫瘍細胞が野生型腫瘍細胞と比較して低いグルコース代謝を示すことを明らかにしました。しかし、RNA免疫沈降シーケンシングおよびm6Aシーケンシングデータは、YTHDF2が腫瘍中のグルコース代謝遺伝子を間接的に調節する可能性を示唆しています。したがって、YTHDF2はこれらの代謝遺伝子を他のメカニズムを通じて制御している可能性があります。この観察の背後にある詳細なメカニズムは、さらに特定する必要があります。
結論この研究は、m6Aリーダータンパク質YTHDF2が腫瘍免疫逃避において内在および核心的な役割を果たすことを明らかにしています。この研究は、YTHDF2が免疫細胞内だけでなく腫瘍細胞内でも魅力的なターゲットとなることを強調しています。最後に、我々はdf-a7が安全で効果的かつ潜在的に薬物化可能な小分子化合物であり、YTHDF2を標的とすることを発見しました。
この研究の結果は、腫瘍免疫逃避のメカニズムの理解に新たな視点を提供するとともに、がん免疫療法の開発における新たな潜在的ターゲットを提供します。