肉腫微小環境細胞状態と生態系は予後と免疫療法への反応と関連している

この研究は、機械学習フレームワークを用いて、軟部組織肉腫を構成する基礎的な細胞状態とそのセル生態系を探索し、患者の予後と免疫療法への反応性との関連性を分析しました。

研究背景:軟部組織肉腫は、まれで異質性の高い結合組織の悪性腫瘍です。現在、転移性患者に対する全身治療の選択肢は限られています。最近の研究では、一部の転移性腫瘤患者において免疫チェックポイント阻害剤(ICI)が持続的緩解をもたらすことが示されていますが、大半の患者は恩恵を受けていません。従来の生物学的マーカー(腫瘤変異負荷やPD-L1発現など)では、肉腫患者のICI反応性を正確に予測できません。研究者らは、独自の腫瘍微小環境がこの現象の主要な原因である可能性を示唆しています。

研究過程:研究者らは、299例の局所肉腫患者のRNA-seqデータを訓練コホートとして、また310例の局所肉腫患者の遺伝子チップデータを検証コホートとして構築し、関連する臨床情報を組み合わせました。Ecotyperという機械学習フレームワークを用いて、肉腫のbulkトランスクリプトームデータから細胞型特異的な遺伝子発現プロファイルを分離し、23種類の独特な転写産物定義された細胞状態を同定しました。これには腫瘍細胞、免疫細胞、基質細胞が含まれています。さらに、細胞状態の共発現パターンを分析することで、4-10種類の共存する細胞状態から構成される3種類の細胞生態系(Ecotypes、SEと略す)を確認しました。

研究者らはその後、単一細胞RNAシーケンシングとスペーシャルトランスクリプトミクスデータにおいて、細胞状態の存在を検証しました。細胞状態は空間的に共局在し、潜在的な細胞間コミュニケーションネットワークが存在することが分かりました。SE3はより高い遺伝子変化と特定の変異シグネチャーと関連しており、ゲノム不安定性がこの生態系の形成要因の1つである可能性が示唆されました。

生存分析を通じて、研究者らは12種類の細胞状態と3種類のSEの abundanceが患者の予後と有意に相関することを発見しました。これは訓練コホートと検証コホートの両方で一貫性がありました。注目すべきは、SE3のabundanceが局所および転移性肉腫患者の不良な予後と関連していましたが、ICIを受けた患者では、SE3のabundanceがより良い治療反応性と無増悪生存期間と関連していたことです。この発見は、独立したICI検証コホートでさらに確認されました。

スペーシャルトランスクリプトミクスデータを分析した際、研究者らはSE3の領域が枯渇表現型の細胞障害性CD8+T細胞状態に近接していることを発見しました。同時に、ICI治療中にSE3関連のM2型免疫抑制性マクロファージ細胞状態が顕著に減少し、CD8+T細胞abundanceは安定したまま、あるいはわずかに増加したことが観察されました。これらの発見は、ICIがM2型マクロファージの抑制作用を低下させることで、CD8+T細胞による強力な抗腫瘍免疫応答を引き起こす可能性のある機序を支持しています。

研究の価値:この研究により、大規模な肉腫コホートにおいて、基礎的な細胞状態と細胞生態系の全体像が初めて系統的に描かれました。腫瘍微小環境が肉腫の進行と治療反応性において重要な役割を果たすことが実証されました。SE3のabundanceは、免疫療法の予測バイオマーカーとなる可能性だけでなく、転移性肉腫患者の個別化全身治療を導くことが期待されます。さらに、この研究では肉腫細胞に上皮様分化のスペクトルが存在することが発見され、上皮間葉転移が肉腫の生物学的プロセスにおいて果たす役割が示唆されました。この研究は、肉腫微小環境が腫瘍の進行と治療反応性にどのように関与するかのメカニズムの解明の基礎となり、新たな治療標的の可能性を提供しています。

この研究では、革新的なバイオインフォマティクス手法を用いて、軟部組織肉腫の基礎的な細胞生物学を深く探求しました。肉腫の個別化治療法の更なる最適化への新たな切り口を提供しています。