統合的な分子および空間分析が、その場および浸潤性肢端メラノーマの進化動態と腫瘍-免疫相互作用を明らかにする

2024-05-21 Tue
統合的分子分析空間分析肢端メラノーマ進化動態腫瘍-免疫相互作用早期浸潤予後バイオマーカー
分子および空間分析の統合が原位および侵襲性の末端黒色腫の進化力学と腫瘍-免疫相互作用を明らかにする
論文の学術的背景黒色腫は皮膚がんの一種であり、その中でも末端黒色腫（Acral Melanoma, AM）は手掌、足底、爪下などの非暴露部位に発生し、アジア人に特に多く見られます。しかし、このタイプの黒色腫は進行が遅く診断されることが多く、そのため予後が非常に悪いです。末端黒色腫（AM）の早期発見と予防は患者の予後を大幅に改善することができます。近年、浸潤性末端黒色腫（Invasive Acral Melanoma, IAM）のゲノム特性に関する研究は多く行われていますが、早期原位末端黒色腫（Acral Melanoma In Situ, AMIS）に関する理解はまだ非常に限られています。そのため、本研究の重要な目的は、AMが原位段階から侵襲性段階へと進化する力学と、その過程における腫瘍微小環境（Tumor Microenvironment, TME）との相互作用を探ることです。
論文の出典この論文は劉恒康、高清雯、冯梅などの研究者によって執筆され、その中で第一著者は北京大学-雲南白薬国際医学研究センターなど複数の機関に所属しています。論文は2024年6月10日に《Cancer Cell》誌に掲載され、Elsevier社によって出版されています。以下のリンクでアクセスできます：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.04.012。
研究の詳細プロセスa. 研究プロセスこの研究では287名のAM患者が集められ、その中のコア検体群として147名の患者が選ばれています。また、2つの検証群には140名の患者が含まれています。これらの患者の中には、146名がAMIS、141名がIAMと診断されています。研究は以下の6種類のオミクスデータセットを統合して行われました：全エクソンシーケンシング（WES）、レーザーマイクロダイセクション（LCM）を基にしたマルチリージョンシーケンシング、バルクRNAシーケンシング（RNA-Seq）、単細胞RNAシーケンシング（scRNA-Seq）、空間転写組シーケンシングおよびCO-Detection by Indexing（CODEX）と免疫組織化学（IHC）のデータセットです。
具体的には、研究は次の主要なステップを踏んで行われました：
1. 287名の患者からなる末端黒色腫コホートを組織。
2. 6種類のオミクスデータの統合解析を完了（WES、LCM、多地域シーケンシングなどを含む）。
3. LCMを用いて高純度な腫瘍サンプルを抽出し、そのゲノム特性を分析。
4. scRNA-Seqを用いて異なる細胞群を単一細胞レベルで分析。
5. 空間転写組シーケンシングを行い、腫瘍細胞とTME成分の空間的分布及び相互作用を探査。
b. 主要な結論の結果原位末端黒色腫と侵襲性末端黒色腫のゲノム特性の比較：
IAMサンプルはサブクローン変異の割合が高く、より高い腫瘍内不均一性（ITH）を示す。
WES結果は、4つのドライバー遺伝子（NRAS、KRAS、NF1、およびKIT）の変異頻度がIAMサンプルで顕著に高く、「侵襲性ドライバー遺伝子」と呼ばれる。
体内および体外実験：
実験は、APOE+/CD163+マクロファージがIGF1-IGF1R経路を通じて腫瘍細胞の上皮-間葉転換（EMT）を促進することを示した。
APOEとCD163の染色はIAM患者における予後バイオマーカーとして機能する。
空間転写組解析：
空間転写組学の解析により、APOE+/CD163+マクロファージがEMTが高い腫瘍細胞と空間的に直接接触し、密接な相互作用があることが明らかになった。
c. 研究の科学的価値と応用価値この研究は、末端黒色腫の早期診断と治療において重要な臨床的価値を持ちます。腫瘍の進化過程における主要な分子的決定要因とそのTMEとの相互作用を明らかにすることで、AMの分子分類および侵襲パターンについて新たな洞察を提供しています。
APOEとCD163の発現はIAM患者の予後バイオマーカーとして役立ち、APOE+/CD163+マクロファージがIGF1-IGF1R経路を介して腫瘍細胞のEMTを促進することが示されています。これらの発見は、サブタイプ治療に新たな潜在的標的を提供します。
d. 研究のハイライト侵襲性ドライバー遺伝子の発見：NRAS、KRAS、NF1、KITの4つのドライバー遺伝子を特定し、その機能を検証。
サブクローン進化パターン：IAMが著しいゲノム不安定性と高いサブクローン変異率を持つことを明らかにしました。
空間転写組学の新たな応用：空間分布とそのTME成分との相互作用を示し、将来の研究のテンプレートを提供。
e. その他の有価値な情報本研究は、早期診断が患者の生存率向上に重要であると論じ、定期的な病理検査や遺伝子スクリーニングによって高侵襲性AMISと低侵襲性AMISを区別する方法を提案しています。また、高侵襲性の潜在性があるAMIS患者に対しては、手術切除後の定期的なフォローアップを行い、疾患の進行を監視することを推奨しています。
総括この研究は、複数のオミクスデータを統合することにより、末端黒色腫が原位段階から侵襲性段階に進化する動力学とその進化過程における腫瘍-免疫相互作用を明らかにし、APOE+/CD163+マクロファージが腫瘍のEMTおよび予後において重要な役割を果たすことを示しています。また、早期診断および個別化治療のための新たなアプローチと方向性を提供しています。