多组学人类胰岛内质网和细胞因子应激响应图谱提供2型糖尿病遗传见解

背景与研究动机 在全球范围内,2型糖尿病(Type 2 Diabetes, T2D)是常见的代谢性疾病,其特征是基因和环境因素的共同作用导致胰岛β细胞功能障碍和/或细胞死亡,进而引发胰岛素分泌不足。基于基因组关联研究(GWAS)的发现,目前已知人类基因组中超过600个位点与T2D风险相关,其中许多位点位于非编码区。研究发现这些非编码区的变异可能通过调控胰岛特异性顺式调控元件(cis-regulatory elements, CREs)的功能和效应基因表达,进而导致胰岛功能障碍。然而,目前对这些基因变异在病理性内质网(endoplasmic reticulum, ER)应激和促炎性细胞因子诱导的炎症中的作用知之甚少。本文的研究团队来自美国Jackson Laboratory for Genom...

GPR56感知类固醇激素17α-羟孕烯醇对抗铁死亡诱导的肝损伤

蛋白质耦合受体GPR56的作用及其在铁死亡诱导的肝损伤中的保护机制 近年来,铁死亡(ferroptosis)作为一种新的细胞程序性死亡形式,逐渐成为科学研究的热点。其特征是由于磷脂过氧化而导致细胞死亡,与传统的凋亡和坏死有显著区别。铁死亡在多种病理条件下具有重要意义,包括缺血再灌注损伤(IRI)和药物诱导的组织损伤等。尽管铁死亡的发生机制逐渐被揭示,但针对其的抑制途径仍然较少,特别是在G蛋白耦合受体(GPCRs)家族中,此类受体在铁死亡中的具体作用尚未明确。 本研究由Lin Hui、Ma Chuanshun等学者完成,隶属于山东大学基础医学院等机构,发表在2024年11月5日的《Cell Metabolism》期刊上。研究团队发现,黏附型G蛋白耦合受体GPR56通过调控CD36介导的脂质代谢...

胞质钙通过CaMKII激活调节肝线粒体氧化、肝内脂肪分解和糖异生

背景介绍 在细胞能量代谢研究领域,线粒体内钙离子([Ca²⁺]mt)被认为是调控线粒体氧化功能的重要节点。其作用主要通过激活三羧酸循环(TCA)中的钙敏感脱氢酶,包括异柠檬酸脱氢酶(IDH)、α-酮戊二酸脱氢酶(OGDH)等。这些酶能够快速响应钙离子变化,从而调控细胞内ATP供需的平衡。然而,近年来研究发现,细胞质钙离子([Ca²⁺]cyt)可能在这一过程中扮演更重要的角色。本研究旨在深入探讨[Ca²⁺]mt和[Ca²⁺]cyt在调控肝脏线粒体氧化及代谢中的作用。 研究来源 该研究由Yale医学院的Traci E. Lamoia、Gerald I. Shulman等团队完成,并联合了麻省总医院、Howard Hughes Medical Institute等多个机构。论文发表于2024年10...

通过抑制去泛素化酶RPN11改善非酒精性脂肪肝病

抑制去泛素化酶Rpn11改善非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 的研究 背景介绍 非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 及其更为严重的形式——非酒精性脂肪性肝炎 (NASH),已成为全球范围内的重要公共健康问题,其发生率的迅速上升使其成为导致肝硬化及肝细胞癌 (HCC) 的主要原因。NAFLD 不仅与肝脏脂肪沉积有关,还通常伴有代谢紊乱,例如胰岛素抵抗、血糖升高和高血脂症。近年来,专家们重新定义NAFLD为代谢功能障碍相关脂肪性肝病 (MASLD),进一步强调了其复杂的代谢性特征。 目前,NAFLD的主要病理特征为肝细胞内甘油三酯的过度堆积,这一过程受多种转录因子的调控。然而,蛋白质翻译后修饰(如泛素化和去泛素化)在肝脏脂质代谢中的影响尚不明确。泛素是一种保守的蛋白质,能够通过结合到靶蛋白的赖...

髓系β-arrestin 2耗竭通过巨噬细胞的代谢重编程减轻代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎

肝脏巨噬细胞中β-arrestin 2的缺失缓解代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎——通过巨噬细胞的代谢重编程 背景与研究动机 代谢功能障碍相关的脂肪性肝病(MASLD)是一种全球流行的健康问题,影响着大约25%的人口。该疾病包括较轻的非酒精性脂肪肝(NAFLD)和更严重的代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎(MASH)。MASH是MASLD的进展阶段,表现为肝脏的持久性损伤、炎症和纤维化。随着脂肪代谢异常,细胞内有毒脂质的积累导致脂肪肝细胞的应激性损伤和死亡,进而触发固有免疫反应和肝脏微环境的重塑。肝巨噬细胞(包括肝驻留的Kupffer细胞和单核来源的巨噬细胞)是肝脏中最丰富的先天免疫细胞,其活化在MASH的发展中起到了关键作用。 已有研究指出,巨噬细胞的M1极化(即促炎性状态)与MASLD的发展密切相...

棕色脂肪中的m6A mRNA甲基化通过独立于UCP1的跨器官前列腺素信号轴调节全身胰岛素敏感性

脂肪组织m6A mRNA甲基化的角色:跨器官前列腺素信号轴对胰岛素敏感性调控的突破性发现 研究背景及动机 近年来,棕色脂肪组织(Brown Adipose Tissue,BAT)在人体代谢调控中的潜在作用引起了广泛关注。BAT以其非耦联蛋白1(UCP1)介导的产热特性广为人知,在寒冷刺激下消耗能量、减少体脂的特性使其成为肥胖和代谢综合征治疗的重要靶点。然而,除了产热功能,BAT还通过分泌因子对全身代谢产生影响,包括调节葡萄糖、脂肪酸及支链氨基酸的利用。尽管BAT的激活通常伴随UCP1的高表达,但越来越多的证据表明,UCP1独立的机制同样可以在脂肪组织中发挥代谢调控功能。 本研究的作者们提出,N6-甲基腺嘌呤(m6A)这一广泛存在于mRNA的表观遗传修饰,在BAT的分泌功能及全身胰岛素敏感性调...

单细胞整合电生理学和基因组特征揭示人类胶质瘤中的尖峰肿瘤细胞

整合电生理和基因组分析揭示人类胶质瘤中会产生动作电位的肿瘤细胞 背景与研究目的 胶质瘤是中枢神经系统中最常见的恶性肿瘤,每年约有20,000例新增病例。这类肿瘤包括异柠檬酸脱氢酶(Isocitrate Dehydrogenase,简称IDH)突变(IDHmut)和IDH野生型(IDHwt)两种亚型。IDHwt胶质瘤通常预后较差,中位生存期不到14个月;相比之下,IDHmut胶质瘤的患者生存期更长。近年来,癌症神经科学的发展揭示了肿瘤细胞与神经元之间的互动在肿瘤进展中起到的关键作用,但肿瘤细胞本身的电生理特性在肿瘤组织中的具体表现尚不清楚。 本研究由Baylor College of Medicine等多个研究机构的Rachel N. Curry等科学家们主导,研究团队结合电生理学和单细胞基因...

跨组织人类成纤维细胞图谱揭示在免疫调节中具有不同作用的肌成纤维细胞亚型

跨组织人类成纤维细胞图谱揭示不同亚型肌成纤维细胞在免疫调控中的独特作用 研究背景与动机 成纤维细胞在维持组织稳态、炎症反应、纤维化以及癌症进展中扮演着关键角色。近年来,成纤维细胞在肿瘤微环境(TME)中的多样性引起了学术界的广泛关注。研究显示,成纤维细胞通过调控细胞外基质(ECM)、与癌细胞及免疫细胞的信号传导等方式在癌症中发挥复杂功能。然而,成纤维细胞的异质性与可塑性也使得它们成为治疗中难以操控的对象。因此,明确疾病相关成纤维细胞的状态、免疫细胞互作及其对临床结果的影响,将为优化癌症治疗策略提供新的思路。 为此,Gao等学者通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术系统性分析了跨组织及疾病状态下的成纤维细胞异质性。研究的核心目标是构建跨组织的成纤维细胞图谱,揭示成纤维细胞亚型的分布特点...

抗CSF-1R治疗的纤维化反应促进胶质母细胞瘤复发

抗CSF-1R治疗的纤维化反应促进胶质母细胞瘤复发

抗CSF-1R治疗诱导的纤维化反应促进了胶质母细胞瘤复发 背景介绍 胶质母细胞瘤(Glioblastoma, GBM)是一种高度侵袭性和恶性程度极高的中枢神经系统原发性肿瘤。尽管目前的标准治疗包括手术切除、替莫唑胺(Temozolomide)化疗以及分次放疗,但患者的中位生存期仅略超过14个月,五年生存率不足5%。胶质母细胞瘤的几乎所有病例都在治疗后不可避免地出现复发。传统治疗中产生的疗效有限,究其原因主要在于胶质母细胞瘤的高度基因不稳定性和细胞可塑性,从而导致肿瘤内高度异质性以及治疗耐药的亚克隆细胞出现。 针对这一难题,研究人员提出了一种替代策略,即通过抑制巨噬细胞集落刺激因子1受体(Colony Stimulating Factor 1 Receptor, CSF-1R)来靶向肿瘤相关巨...

可切除食管鳞状细胞癌的术前辅助研究:Keystone-001试验

背景与研究动机 食管鳞状细胞癌(Esophageal Squamous Cell Carcinoma, ESCC)是一种高度侵袭性的癌症,特别是在局部晚期阶段。传统的术前新辅助化放疗(Neoadjuvant Chemoradiotherapy, NCRT)是治疗这类癌症的标准方法,虽然有显著的治疗效果,但局部复发率和远处转移率仍然较高。尤其是在食管癌患者中,NCRT后的局部复发率可达35%-50%。此外,即使在CheckMate-577研究中显示术后辅助用药nivolumab能显著延长无病生存期(DFS),但总体生存(OS)改善有限。因此,进一步提高肿瘤反应率和患者生存率的术前新辅助治疗策略亟待探索。 近年来,免疫检查点抑制剂(ICI)的引入在癌症治疗中带来了革命性的进展,尤其是抗PD-1抗...