大規模マイクロアレイを用いたスケーラブルな空間トランスクリプトミクス

大判型マイクロアレイを再利用してスケーラブルな空間トランスクリプトミクスを実現する新手法:Array-Seq技術の誕生 背景と研究の起源 近年、空間分子解析(spatiomolecular analyses)は、生物医学研究や臨床病理学にとって重要なツールとなっています。これは、組織内の細胞や分子の空間的な配置が、それらの機能や健康・病気における異常な変化にどのように影響を与えるかを研究できるからです。しかし、既存の空間トランスクリプトミクス(spatial transcriptomics, ST)技術は、複数の面で制約を抱えています。特に、装置の高額さ、操作の複雑さ、表面積の小ささ、大量のサンプル処理との非互換性、さらに一般的な組織学染色(H&E染色など)との非互換性が挙げられます。これら...

細胞および組織病理学的サンプルにおける核酸ターゲットの効率的で高度に増幅されたイメージング技術

組織および臨床研究における核酸標的信号の高効率拡増のための新プラットフォーム:PSABER 研究の背景と関連知識 1960年代にPardueとGallが初めて原位ハイブリダイゼーション(In Situ Hybridization, ISH)を提唱して以来、この技術は固定されたサンプルにおける核酸標的の空間的分布を視覚化する能力から、広く研究および臨床応用で注目を集めてきました。ISHは、標的RNAまたはDNAと相補的なプローブとのハイブリダイゼーション反応に基づいており、その結果は蛍光顕微鏡または透過光顕微鏡によって解析されます。ISH技術は、ゲノムDNAの位置決定、人間の核型解析、単一細胞RNAの定量解析、そして核内の染色体の空間的組織に関する研究に広く利用されています。その中でも、蛍光原...

EvoAIによるタンパク質配列空間の極端な圧縮と再構築

タンパク質配列空間の極端圧縮と再構築:EvoAIによる革新的な研究 背景紹介 タンパク質の設計と最適化は、バイオテクノロジー、医学、合成生物学分野における主要な課題の一つです。タンパク質の機能は、その配列および構造によって決定されますが、この機能性配列空間(sequence space)は非常に複雑で高次元であり、大量の可能性を含んでいます。この領域の探求における重要な課題は、このほぼ無限といえる配列空間をどのように効果的に解析し、圧縮し、機能に密接に関連する特徴を識別するかという点にあります。従来のアプローチには、直接進化(directed evolution)、深度変異スキャン(deep mutational scanning, DMS)、部位飽和変異(site-saturation m...

多重ドロップアウトスクリーニングのための高効率プライム編集プラットフォーム

高効率で包括的なゲノム編集ツール:多重ドロップアウトスクリーニングのための効率的で校正されたPrime Editingプラットフォーム ゲノム編集の分野において、Prime Editing技術はその正確性と柔軟性のために高く評価されています。この方法は、二本鎖切断(DSBs)を必要とせず、ゲノム上で正確な単一塩基置換や小規模な挿入・欠失の修正を直接的に実現できます。しかし、大規模な機能ゲノム学研究においてPrime Editingを活用するには、効率の低さと不安定さという課題があります。この課題に対応するため、Princeton UniversityやUniversity of California San Diegoなど複数の研究機関による研究チームが、高編集効率を持つPrime Edit...

遺伝子セット機能の発見における大規模言語モデルの評価

大規模言語モデルを用いた遺伝子集合機能発見の探求:GPT-4の優れた性能 学術的背景 機能ゲノミクス(functional genomics)の分野では、遺伝子集合の富化解析(gene set enrichment analysis)が遺伝子の機能と関連する生物学的プロセスを理解するための重要な方法となっています。しかし、現在の富化解析はGene Ontology (GO) などといった文献に基づいて整理された遺伝子機能データベースに依存しており、これらのデータベースには不完全性や更新の遅れといった課題があります。このため、多くの遺伝子集合が従来のツールでは効果的に解析できず、これらの未定義の遺伝子集合が新たな生物学的知識の源泉となる可能性があります。 こうした背景のもと、近年、生成型人工知...

ゲノミクスが双極性障害の生物学的および表現型的洞察をもたらす

双極性障害のゲノム研究 背景紹介 双極性障害(Bipolar Disorder, BD)は、深刻な精神疾患であり、世界的に疾病負荷に大きく寄与しています。双極性障害の遺伝率は60-80%と高いにもかかわらず、その遺伝的基盤の大部分は未だに明らかになっていません。これまでの研究は主にヨーロッパ系の人々に焦点を当てており、他の民族集団に対する深い探求が不足していました。さらに、双極性障害の異質性(例えば、双極I型とII型)や患者の由来(臨床、コミュニティ、自己報告)の違いが遺伝的構造の違いを引き起こす可能性があります。これらの問題を解決するため、研究者たちはこれまでで最大規模の多民族ゲノムワイド関連研究(GWAS)を実施し、双極性障害の遺伝的構造と生物学的基盤を明らかにすることを目指しました。 ...

母体X染色体が雌マウスの認知と脳の老化に及ぼす影響

母源X染色体が雌マウスの認知と脳老化に及ぼす影響 背景紹介 哺乳類において、雌性細胞は2本のX染色体を持ち、1本は母親由来(母源X染色体、Xm)、もう1本は父親由来(父源X染色体、Xp)です。胚発生の過程で、どちらか1本のX染色体がランダムに不活性化されます。このプロセスはX染色体不活性化(X inactivation)と呼ばれます。この不活性化メカニズムにより、雌性個体は細胞レベルでX染色体のモザイク現象(mosaicism)を示します。つまり、一部の細胞は母源X染色体を発現し、他の細胞は父源X染色体を発現します。このモザイク現象は個体間で異なり、一部の個体ではX染色体不活性化が著しく偏る(skew)こともあります。X染色体の親由来は、DNAメチル化などのエピジェネティックなメカニズムを通...

完全なヒト組換えマップ

完全なヒト組換えマップ 学術的背景 遺伝学の研究において、組換え(recombination)は生物が遺伝的多様性を生み出すための重要なメカニズムの一つです。組換えは遺伝子の伝達と組み合わせに影響を与えるだけでなく、自然選択や集団の歴史の推測においても重要な役割を果たします。しかし、既存の組換えマップは主に交叉組換え(cross-over, CO)に基づいており、より一般的な非交叉組換え(non-cross-over, NCO)は無視されてきました。NCOの検出は難しく、そのため組換え研究におけるその貢献は長い間過小評価されてきました。組換えのメカニズムと遺伝的多様性への影響を完全に理解するためには、COとNCOを含む完全な組換えマップを作成する必要があります。 本研究は、全ゲノムシーケンス...

最適化されたMitobesを用いたミトコンドリア疾患の精密モデリング

ミトコンドリア疾患の精密モデリング:最適化されたmitobesに基づく研究 学術的背景 ミトコンドリア疾患は、ミトコンドリアDNA(mtDNA)の変異によって引き起こされる遺伝性疾患の一種で、細胞のエネルギー代謝に影響を与え、さまざまな臓器の機能障害を引き起こします。ミトコンドリアDNAの変異は、同質的(すべてのmtDNAコピーに影響を与える)または異質的(変異型と野生型のmtDNAが共存する)である場合があります。これらの変異は人口において比較的稀ですが、一度発生すると重篤な臨床症状を引き起こすことが多く、Leigh症候群やLeber遺伝性視神経症(LHON)などの疾患が知られています。適切な動物モデルの不足により、ミトコンドリア疾患の研究と治療の進展が制限されています。そのため、ヒトのミ...

多スケールフットプリントが明らかにするシス調節要素の組織

多スケールフットプリントが細胞分化と老化におけるシス調節要素の役割を明らかにする 背景紹介 遺伝子発現の調節は、細胞の運命と疾患発生の鍵となるメカニズムの一つであり、シス調節要素(cis-regulatory elements, CREs)がこの過程で重要な役割を果たしています。CREsは、転写因子やヌクレオソームなどの多様なエフェクタータンパク質と結合することで、遺伝子発現を動的に調節します。しかし、既存の研究方法では、特に単細胞レベルでこれらのエフェクタータンパク質のゲノム全体での結合動態を測定する際に限界があり、CREsの構造がその機能とどのように関連しているかを完全に理解することが困難でした。特に、細胞分化と老化の過程におけるCREsの役割については不明な点が多く残されています。 こ...