遺伝性白質栄養不良の神経分子医学研究—新型arsa遺伝子変異の発見に関する研究報告 研究背景 遺伝性白質栄養不良(Leukodystrophies)は、主に中枢神経系の白質に影響を与える遺伝性疾患の一群です。その範囲は広く、主な原因は様々な遺伝子変異によって引き起こされる酵素欠損です。最も一般的な白質栄養不良の1つはメタクロマティック白質ジストロフィー(Metachromatic Leukodystrophy、MLD)で、これはARSA遺伝子の病原性変異(pathogenic mutations)によって引き起こされるまれなライソゾーム蓄積症です。MLDの臨床症状は重度で、運動障害、精神的問題、時にはてんかんを含みます。発症年齢によって、MLDはさらに3つの臨床型に分類されます：乳児期晩発型...

AIFM1遺伝子のミスセンス変異による、ミトコンドリア機能障害とリボフラビン欠乏不耐性 研究背景 ミトコンドリアは二重膜構造を持つ細胞小器官で、有核真核細胞に存在し、主に酸化的リン酸化によってアデノシン三リン酸(ATP)を産生し、細胞にエネルギーを供給しています。ミトコンドリアは独自のゲノムを持ち、ミトコンドリア呼吸鎖複合体に関与する13種類のタンパク質をコードしていますが、その他のミトコンドリアタンパク質は核ゲノムによってコードされ、ミトコンドリアに輸送されます。その中で、アポトーシス誘導因子(Apoptosis-Inducing Factor, AIFM1)はX連鎖AIFM1遺伝子によってコードされるミトコンドリアフラビンタンパク質で、カスパーゼ非依存性細胞死に関与し、呼吸鎖複合体の生合...

将来の高度シーケンス診断における品質保証の適用 背景紹介 過去10年間、次世代シーケンシング（Next-Generation Sequencing、NGS）は希少神経疾患（Rare Neurological Diseases、RND）の診断分野で革命的な進歩を遂げました。しかし、技術、解釈、報告の基準が不足しているため、グローバルで一貫性のある高品質な診断を確保することが課題となっています。この問題に対処するため、欧州希少神経疾患リファレンスネットワーク（European Reference Network for Rare Neurological Diseases、ERN-RND）は欧州分子遺伝学品質ネットワーク（European Molecular Genetics Quality N...

次世代シーケンシングに基づく乳がん多遺伝子リスクスコア位置の遺伝子型決定の限界 背景紹介 遺伝性乳がん（Breast Cancer, BC）の予測において、多遺伝子リスクスコア（Polygenic Risk Scores, PRSs）が個人のリスク予測の重要なツールとして、ますます広く適用されています。PRSの計算は、変異対立遺伝子頻度（Allele Frequencies, AFs）を正確に再現し、それによってPRSSの値を正確に予測することに依存しています。しかし、現在、次世代シーケンシング技術（Next-Generation Sequencing, NGS）を使用して多遺伝子リスクスコアの遺伝子型分析を行う際、多くの技術的制限が存在します。本研究の背景は、これらの技術的課題にあり、乳が...

計算方法によるPAX6遺伝子ミスセンス変異の解釈の向上 背景紹介 PAX6遺伝子は高度に保存された転写因子で、眼の発生において重要な役割を果たしています。PAX6のヘテロ接合性機能喪失変異は、無虹彩症を含む一連の眼科疾患を引き起こす可能性があります。しかし、多くのPAX6遺伝子のミスセンス変異は現在、意義不明の変異（VUS）に分類されており、これは分子診断に大きな課題を提起しています。計算ツールを使用して遺伝子変異の影響を評価することはできますが、その予測の正確性は様々です。この研究では、著者らはPAX6ミスセンス変異に関する計算予測ツールの性能を評価し、最適化しました。 出典紹介 この論文は、Nadya S. Andhika、Susmito Biswas、Claire Hardcastle...

6224件の未解決の稀少疾患エクソームにおける構造変異検出と臨床解釈 研究背景 稀少疾患の診断と研究は、遺伝学と臨床医学における重要な課題です。構造変異（SVs）には、大きな欠失、重複、逆位、転座、さらに複雑なイベントが含まれ、これらはすべて遺伝子機能を破壊し、稀少疾患を引き起こす可能性があります。しかし、現在のエクソーム解析（ES）は、一塩基変異（SNVs）や50塩基対未満の挿入-欠失（indels）などの小さな体内変異の処理に関する分析ワークフローは確立していますが、SVsに関しては未だ成熟していません。本研究は、特にES データ内のSVを検出し解釈することで、未診断の稀少疾患症例を解決し、診断率を向上させることを目的としています。 研究出典 本研究はGerman Demidov、Ste...

オランダ薬理遺伝学ワーキンググループの抗てんかん薬CYP2C9、HLA-AおよびHLA-B遺伝子-薬物相互作用ガイドライン 背景紹介 薬理遺伝学（Pharmacogenetics, PGx）は遺伝子変異が個人の薬物反応にどのように影響するかを研究し、これらの知識を利用して薬物選択と用量を指導し、薬物療法を最適化し、薬物有害反応を予防し、より安全でより費用対効果の高い薬物療法効果を達成することを目的としています。薬理遺伝学は世界中の医療分野で広く認識されていますが、日常の臨床実践での応用にはまだ課題があります。 臨床医師が薬理遺伝学を実施するのを支援するために、オランダ王立薬剤師協会（KNMP）は2005年にオランダ薬理遺伝学ワーキンググループ（DPWG）を設立しました。DPWGの目標は、系統...

POT1腫瘍感受性研究：より広範な関連悪性腫瘍スペクトルおよび追加スクリーニング計画の提案 研究背景 POT1（Protection of Telomeres Protein 1）タンパク質は、Shelterinテロメア結合複合体の重要な構成要素であり、テロメアの長さを調節する役割を担っています。POT1遺伝子の一部の病原性バリアント（PV）は、テロメアの延長、ゲノムの不安定性、およびがんリスクの増加をもたらします。POT1腫瘍感受性症候群（POT1-TPD）は常染色体優性遺伝形式を示し、浸透率は不明です。この症候群は皮膚黒色腫、慢性リンパ球性白血病、血管肉腫、およびグリオーマのリスク増加と関連しています。この研究は、POT1-TPDに関連するより広範ながん表現型を記述することを目的としてい...

ヌーナン症候群患者におけるRAF1:c.770C>T p.(Ser257Leu)変異の表現型相関性研究報告 学術的背景 ヌーナン症候群（Noonan syndrome、略称NS）は最も一般的なRASopathy疾患の一つで、これらの疾患は主にRASタンパク質とMAPK（有糸分裂原活性化プロテインキナーゼ）シグナル伝達経路の上方制御によって引き起こされます。これらの疾患の特徴には、顔面奇形、先天性心疾患（congenital heart defects、CHD）と肥大型心筋症（hypertrophic cardiomyopathy、HCM）、成長障害、骨格および外胚葉異常、リンパ系発育不全、停留精巣、および神経発達遅延/知的障害（intellectual disability、ID）が含まれま...

SLC5A6関連神経障害の診断と治療：ゲノムシーケンシングからの洞察 学術的背景 人間の疾患の研究と治療において、ゲノミクスは常に重要な位置を占めてきました。SLC5A6遺伝子によってコードされるナトリウム依存性マルチビタミン輸送体（SMVT）は、ビオチン、パントテン酸、α-リポ酸の摂取を担当し、人体の多様な代謝機能を維持する上で重要です。これまでの研究により、SLC5A6の病原性両アレル変異が、全身性代謝障害から小児期発症の末梢運動神経障害まで、一連の症状を引き起こす可能性があることが示されています。この研究は、ゲノムシーケンシング（GS）技術を用いて、SLC5A6変異に関連する障害を診断・治療し、早期診断におけるGSの経済的利益を探ることを目的としています。 研究ソース この研究はLis...