クローン性特徴とテロメア生物学疾患の臨床結果：体細胞補救と癌の突然変異 学術的背景と研究動機 テロメア生物学疾患（Telomere Biology Disorders, TBDs）は、テロメア関連遺伝子の病原性生殖系列変異（pathogenic germ line variants, PGVs）によって引き起こされる疾患群であり、臓器系統の多発性疾患を呈し、癌発症リスクが顕著に増大します。しかし、TBD患者におけるクローン性造血（Clonal Hematopoiesis, CH）の特性や、それが癌発症や生存率に与える影響は十分に明らかにされていません。CHは通常、癌の発展の指標とみなされ、不良な生存結果と関連付けられますが、これまでのTBDに関する研究は患者サンプルが限られており、遺伝子型－...
染色体欠失によるT細胞急性リンパ芽球性白血病におけるIRX3癌遺伝子活性化の研究 がん研究において、非コードゲノムの調節メカニズムは重要なテーマであり、特にどのようにして癌遺伝子（oncogene）が非定型的な調節経路を通じて異常活性化されるかに注目されています。本論文は、Sunniyat Rahmanらが執筆し、2024年の《Blood》誌に発表されたもので、T細胞急性リンパ芽球性白血病（T-cell acute lymphoblastic leukemia, T-ALL）において、IRX3癌遺伝子が非コードゲノム内の焦点欠失（focal deletion）を通じて異常活性化されるという新たなメカニズムを詳細に解説しています。本研究は、University College London、T...
HLH-2004に基づく家族性血球貪食性リンパ組織球増殖症（FHL）の診断ガイドライン再考：診断基準の更新と多経路診断アプローチの構築 はじめに 家族性血球貪食性リンパ組織球増殖症（Familial Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, FHL）は、マクロファージやリンパ球が組織に異常に蓄積する重度の過炎症疾患であり、通常、発熱、脾腫、血球減少、高トリグリセリド血症、低フィブリノーゲン血症、高フェリチン血症を特徴とします。その病因は、FHL2-5関連遺伝子の劣性変異によるリンパ球の細胞毒性機能不全に由来します。治療が遅れると、中枢神経系の障害や死のリスクが高まるため、FHLの早期診断が極めて重要です。 現在、FHLの診断は主にHLH-2004試験で定義された...
血漿フィブリノゲンの全ゲノム解析により、集団間で分化した遺伝的制御因子と肝臓における潜在的役割を解明 学術背景 フィブリノゲン（fibrinogen）は、重要な凝固因子であり急性期反応タンパク質です。通常の生理的条件下では、フィブリノゲンは血液循環中で豊富に存在しますが、急性炎症反応の際には、インターロイキン6（IL-6）およびIL-1によって媒介される転写カスケードによりそのレベルが基準値の3倍に増加します。フィブリノゲン濃度は、血栓性疾患（冠状動脈疾患、心筋梗塞、静脈血栓塞栓症、虚血性脳卒中など）の臨床予測因子として知られています。動物モデルでは、フィブリノゲンと血栓形成の因果関係が証明されていますが、この関係をヒトの遺伝学研究で確認することは困難です。 フィブリノゲンレベルの遺伝率は2...
遺伝性出血性毛細血管拡張症（Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia, HHT） は、遺伝子変異によって引き起こされる疾患で、主に動静脈奇形（Arteriovenous Malformations, AVMs）、つまり動脈と静脈の間の異常な高流量接続を特徴とします。HHTの発症メカニズムは、Activin Receptor-Like Kinase 1 (ACVRL1) およびEndoglin (ENG) 遺伝子の機能喪失に関連しており、これらの遺伝子はそれぞれ骨形成タンパク質（Bone Morphogenetic Proteins, BMPs）9および10の受容体および共受容体として機能します。AVMsは、反復性の出血や貧血を引き起こすだけでなく、局所的な組...
学術的背景と問題提起 動静脈奇形（Arteriovenous Malformations, AVM） は、痛み、出血、進行性の成長を伴う良性の血管異常です。AVM の主な原因は RAS-MAPK シグナル経路 の体細胞変異です。しかし、すべての患者で原因となる変異が特定されているわけではありません。この研究では、超深度シーケンシング技術を用いて、3人の AVM 患者の病変組織において新たな RIT1 遺伝子 の体細胞挿入/欠失変異（delins）を発見しました。RIT1 は RAS に似たタンパク質をコードし、RAS-MAPK シグナル経路を調節することができます。この研究は、RIT1 変異が AVM 形成にどのように関与しているかを明らかにし、MEK 阻害剤 による標的治療の可能性を探るこ...
長鎖非コードRNAによる競合的内因性RNAネットワークが陰茎扁平上皮癌において重要な役割を果たす 学術的背景 陰茎扁平上皮癌（Penile Squamous Cell Carcinoma, PSCC）は比較的稀ながんであるが、特に発展途上国において男性の健康を脅かす深刻な疾患である。近年、医学の診断や治療技術が進歩しているにもかかわらず、PSCC患者の全体的な生存率は著しく改善されていない。PSCCの病因はまだ完全には解明されておらず、特に長鎖非コードRNA（Long Non-Coding RNAs, lncRNAs）がPSCCの進行において果たす役割は不明瞭である。lncRNAsは200ヌクレオチド以上の長さを持つ非コードRNAであり、近年、がんの増殖、転移、薬剤耐性、免疫療法の反応におい...
単細胞および空間トランスクリプトーム解析を組み合わせた胃癌におけるHedgehog経路の細胞異質性の解明 学術的背景 胃癌（Gastric Cancer, GC）は世界的に見ても最も一般的で致命的な悪性腫瘍の一つであり、発症率と死亡率の両方が高い。化学療法、放射線療法、標的治療などの進展にもかかわらず、胃癌の治療は依然として大きな課題を抱えている。胃癌の浸潤性と異質性は、特に進行期患者の生存率が極めて低いことを特徴としている。腫瘍細胞の浸潤と転移は再発と死亡の主な原因であり、既存の治療法ではこれらを完全に解決することはできない。免疫療法は有望な治療モデルとして注目されているが、腫瘍微小環境と免疫の複雑性に直面している。したがって、胃癌の発症メカニズムを遺伝子、分子、表現型レベルで深く理解する...
急性心筋梗塞における凝固関連診断モデルと免疫浸潤の潜在的な関連性に関する研究 学術的背景 急性心筋梗塞（Acute Myocardial Infarction, AMI）は、世界的に死亡の主要な原因の一つです。近年、診断、治療、予後において大きな進展が見られましたが、AMIの発生率と死亡率は依然として高いままです。経皮的冠動脈インターベンション（Percutaneous Coronary Intervention, PCI）と抗凝固療法の組み合わせは、現在AMIの診断と治療のゴールドスタンダードとされています。しかし、PCIと抗凝固療法が心筋灌流を大幅に改善したにもかかわらず、最大50%の患者が顕著な貫壁性梗塞を発症し、しばしば微小血管損傷（Microvascular Injury, MVI...
学術的背景 原発性硬化性胆管炎（Primary Sclerosing Cholangitis, PSC）は、免疫、炎症、遺伝的要因が複合的に作用することで引き起こされる慢性進行性の肝疾患であり、最終的には肝不全に至る可能性がある。PSCの発生率と有病率は世界的に大きく異なり、発生率はスペインの0.07例/10万人年からノルウェーの1.3例/10万人年まで、有病率はスペインの0.2例/10万人年から米国の13.6例/10万人年まで幅がある。PSC患者の約70-80%は炎症性腸疾患を併発しており、これは胆管癌や結腸直腸癌のリスク因子でもある。PSCの臨床症状と経過は多様であり、診断は主に胆管画像検査と肝組織病理学に依存している。一部の患者では経過が緩やかであるが、PSCの診断は患者の長期的な健康...