IL-22通过肠上皮细胞STAT3恢复饮食扰动的肠道稳态,有助于治疗MASLD

IL-22 恢复肠道稳态,缓解由饮食引发的MASLD

近年来,代谢功能障碍相关脂肪性肝病(Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease,MASLD)的发病率显著上升,与高能量饮食(含高糖和高脂肪)的广泛消费密切相关。MASLD不仅与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病(T2D)等代谢性疾病紧密相连,还涉及“肠肝轴”失衡及特定免疫信号的缺陷。因此,研究者们一直致力于寻找有效的治疗方法。本文中,张鹏等人(2024)在《Cell Metabolism》上发表了题为“IL-22 通过恢复肠上皮细胞STAT3的稳态缓解由饮食引发的MASLD”的研究,探讨了IL-22在饮食诱导的MASLD模型中的作用机制,为该病的治疗提供了新的视角。

研究背景

MASLD的发病率与现代饮食的变化有密切关联,特别是高糖和高脂饮食,导致了肝脏中的脂肪积累和炎症反应。这一病理过程被称为“肠肝轴”,即肠道中的微生物代谢产物和炎性介质通过门静脉传递到肝脏,进而诱发炎症和纤维化。然而,当前针对MASLD的药物选择非常有限,只有少数药物如GLP-1受体激动剂可在某些方面提供帮助,但对于肝纤维化等更复杂的症状并没有有效的治疗。

Interleukin-22(IL-22)是一种由先天性免疫细胞(如ILC3细胞)和Th17/22细胞产生的抗菌性细胞因子,具有显著的屏障保护作用。研究表明,IL-22在抑制脂质吸收、维持肠道菌群平衡方面起到积极作用。然而,高糖高脂饮食会抑制肠道内的IL-22生成,进而阻断其对肠上皮细胞(IEC)的STAT3信号传导作用,导致脂肪吸收增加,进一步推动MASLD的进展。张鹏团队在此基础上提出,通过重组IL-22蛋白(IL-22Fc)外源性补充IL-22信号,可能有效逆转由饮食引发的MASLD。

研究方法

该研究由来自加州大学圣地亚哥分校、德克萨斯大学MD安德森癌症中心等多个研究机构的科学家共同完成。他们设计了多个实验步骤,包括构建动物模型、组织病理学分析、分子信号研究等,以详细揭示IL-22在MASLD治疗中的作用机制。具体方法如下:

  1. 模型构建:研究团队使用两种不同的饮食模型来模拟人类饮食引起的MASLD。一种是高脂肪饮食(HFD),其中60%的热量来源于脂肪,25%来自碳水化合物,15%来自蛋白质,同时补充30%的果糖饮料;另一种是西方饮食(WD),包括40.1%的脂肪,44.4%的碳水化合物和0.2%的胆固醇,同样补充30%的果糖。

  2. IL-22信号通路的检测:通过IL-22Fc治疗,团队考察了肠上皮细胞中的IL-22受体(IL-22Ra1)与STAT3磷酸化信号通路的激活情况,并评估了其对MASLD的治疗效果。此外,为了验证IL-22信号的特异性作用,他们采用了特异性敲除IL-22Ra1基因的模式小鼠,以分别分析肝细胞和IEC中的信号传导情况。

  3. 肠道吸收功能的分析:通过对脂肪、糖分吸收蛋白(如CD36、GLUT2、FATP2等)表达的检测,探讨IL-22Fc如何逆转高脂饮食引发的脂质和糖类吸收增强,并使用体内分子分析进一步探讨肠道稳态和屏障完整性的改变。

  4. 肠道微生物多样性研究:研究者进行了16S测序分析,以探讨IL-22对肠道菌群的影响,进一步分析其是否通过调控微生物群来实现MASLD的缓解。

研究结果

该研究在多个实验步骤中获得了重要发现,验证了IL-22对MASLD的治疗效果,并阐明了其具体的作用机制:

  1. IL-22对MASLD的显著缓解作用:研究表明,在HFD和WD饮食模型中,IL-22Fc的外源性补充可显著减少小鼠的肝脂肪积累、炎症和纤维化程度。IL-22Fc还显著降低了血清胰岛素、内毒素以及肝脏损伤标志物ALT和AST的水平。此外,IL-22Fc处理还降低了小鼠的食物摄入量,抑制了体重增长。

  2. IL-22信号依赖于肠上皮细胞的STAT3激活:通过使用IL-22Ra1或STAT3的敲除小鼠模型,研究发现,IL-22Fc的治疗效果主要依赖于IL-22在肠上皮细胞(IEC)中的作用,而在肝细胞中则无显著作用。这说明IL-22的治疗效果主要通过调控肠道稳态而非直接作用于肝脏,从而实现MASLD的缓解。

  3. 对肠道吸收蛋白的抑制:在小肠中,IL-22Fc通过激活STAT3信号,抑制了多种脂质和糖类吸收相关蛋白的表达,包括CD36、FATP2、GLUT2等,从而减少了脂质和糖分的肠道吸收,降低了肝脏的脂质沉积。

  4. 肠道屏障功能和肠道菌群多样性的恢复:IL-22Fc治疗恢复了肠道屏障的完整性,并在一定程度上改善了肠道菌群的多样性,显著降低了肠道透过性。这一效果在去菌的小鼠模型中依然存在,表明IL-22在肠道中的作用并不完全依赖于菌群的存在。

  5. IL-22Fc抑制肠上皮细胞的分化和成熟:单细胞RNA测序结果显示,IL-22Fc逆转了HFD导致的小肠成熟吸收性细胞的过度扩张,并促进了肠上皮祖细胞的扩增,从而有效恢复了肠道的细胞稳态。这一发现进一步证实了IL-22Fc在维持肠道稳态方面的关键作用。

结论与意义

本文的研究结果展示了IL-22Fc在MASLD治疗中的潜力。IL-22通过恢复肠上皮细胞的STAT3信号,调控肠道的脂质和糖分吸收,恢复肠道稳态,从而间接缓解肝脏的脂肪沉积、炎症和纤维化。这一机制的发现为MASLD提供了新的治疗靶点,即通过恢复肠道稳态来间接缓解肝脏病变。

研究的亮点包括:揭示了IL-22信号通路在肠上皮细胞中的关键作用,证实了肠道而非肝脏是IL-22治疗MASLD的主要靶点;提出了肠道屏障和肠道菌群多样性的恢复在治疗MASLD中的潜在作用。IL-22的外源性补充被认为是MASLD的一种有效治疗手段,具有潜在的临床应用价值。

在应用前景方面,作者指出未来的研究可以探索IEC选择性IL-22受体激动剂的开发,这类药物可能在肥胖和MASLD的治疗中表现出类似于GLP-1受体激动剂的疗效。此外,未来的人体研究将进一步验证IL-22是否对MASLD和肥胖症有相似的效果。

研究的局限性

虽然本研究在小鼠模型中证实了IL-22的有效性,但尚未在人体中得到证实,且缺乏相应的临床样本以验证饮食对人体IL-22和IL-17a水平的影响。此外,研究并未明确揭示能量密集型饮食抑制IL-22和STAT3信号的具体机制,因此,IL-22的治疗潜力还需要更多的研究进行深入探讨。