TSH/TSHR信号在结直肠癌中促进CD8+ T细胞耗竭和免疫逃逸

背景介绍

结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一。尽管免疫检查点阻断（Immune Checkpoint Blockade, ICB）疗法在某些患者中取得了显著效果，但大多数患者对ICB疗法反应不佳，尤其是微卫星稳定（Microsatellite Stable, MSS）型结直肠癌患者。CD8+ T细胞在肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）中的功能耗竭是肿瘤免疫逃逸和免疫治疗耐受的重要原因之一。尽管已有研究表明激素如瘦素、类固醇激素和糖皮质激素对T细胞功能有影响，但甲状腺刺激激素（Thyroid Stimulating Hormone, TSH）及其受体（Thyroid Stimulating Hormone Receptor, TSHR）在CD8+ T细胞耗竭和肿瘤免疫逃逸中的作用机制尚不明确。

论文来源

这篇论文由来自南方医科大学南方医院病理科的Sisi Zeng、Huiling Hu、Zhiyang Li等多位作者共同完成，并于2024年8月13日发表在《Cancer Communications》期刊上。该研究得到了中国国家重点研发计划、国家自然科学基金和广东省自然科学基金的支持。

研究流程与结果

1. TSHR在结直肠癌中的表达

研究首先通过免疫组织化学（IHC）和免疫荧光技术检测了TSHR在结直肠癌组织中的表达。结果显示，TSHR在肿瘤细胞和肿瘤基质细胞中高表达，而在正常肠上皮细胞和基质细胞中表达较低。此外，TSHR的表达与肿瘤的TNM分期、淋巴结转移和远处转移呈正相关。

2. TSHR在CD8+ T细胞中的表达及其功能

通过流式细胞术和免疫荧光技术，研究发现TSHR在结直肠癌组织中的CD8+ T细胞中高表达，而在CD4+ T细胞中表达较低。进一步的功能实验表明，TSHR的缺失显著降低了CD8+ T细胞中免疫抑制分子PD-1和TIM3的表达，并促进了炎症因子TNFα和IFNγ的产生。相反，TSHR的过表达则增加了PD-1和CTLA4的表达。

3. TSH/TSHR信号通过PKA/CREB通路促进CD8+ T细胞耗竭

RNA测序（RNA-seq）分析显示，TSHR敲除的CD8+ T细胞中，与T细胞耗竭相关的基因（如IL-10、CTLA4、PDCD1、HAVCR2）显著下调，而与T细胞效应功能相关的基因（如IL-2、TNF）显著上调。进一步的机制研究表明，TSH/TSHR信号通过激活PKA/CREB通路，直接调控PD-1和TIM3的转录。

4. TSHR缺失增强抗肿瘤免疫

在小鼠模型中，TSHR敲除显著抑制了结直肠癌的生长，并且这种效应依赖于CD8+ T细胞。TSHR敲除的CD8+ T细胞在肿瘤微环境中表现出更强的抗肿瘤活性，表现为更高的TNFα和IFNγ产生以及更低的PD-1和TIM3表达。

5. 结直肠癌细胞通过外泌体传递TSHR蛋白

研究发现，结直肠癌细胞通过外泌体将TSHR蛋白传递给CD8+ T细胞，从而增加CD8+ T细胞中TSHR的表达。这一过程主要通过网格蛋白介导的内吞作用和囊泡介导的内吞作用完成。

结论与意义

该研究揭示了TSH/TSHR信号在结直肠癌中促进CD8+ T细胞耗竭和免疫逃逸的机制，并提出了TSHR作为结直肠癌免疫治疗的潜在预测和治疗靶点。研究结果表明，TSHR在结直肠癌细胞和CD8+ T细胞中的高表达通过PKA/CREB通路促进了CD8+ T细胞的功能耗竭，而TSHR的缺失则显著增强了CD8+ T细胞的抗肿瘤活性。此外，结直肠癌细胞通过外泌体传递TSHR蛋白的发现为肿瘤微环境中细胞间通讯提供了新的见解。

研究亮点

1. 首次揭示了TSH/TSHR信号在结直肠癌中促进CD8+ T细胞耗竭的机制，为理解肿瘤免疫逃逸提供了新的视角。
2. 发现了结直肠癌细胞通过外泌体传递TSHR蛋白的机制，为肿瘤微环境中细胞间通讯的研究提供了新的方向。
3. 提出了TSHR作为结直肠癌免疫治疗的潜在预测和治疗靶点，为开发新的免疫治疗策略提供了理论依据。

其他有价值的信息

该研究还通过生物信息学分析，发现TSHR的表达与T细胞耗竭标志物基因（如HAVCR2、PDCD1、CTLA4）呈正相关，进一步支持了TSHR在CD8+ T细胞耗竭中的作用。此外，研究还通过小鼠模型验证了TSHR在结直肠癌中的功能，为后续的临床研究奠定了基础。 这项研究不仅深化了我们对结直肠癌免疫逃逸机制的理解，还为开发新的免疫治疗策略提供了重要的理论依据和实验基础。