TDO2抑制在肺腺癌中对抗苯并[a]芘诱导的免疫逃逸并抑制肿瘤发生

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苯并[a]芘 TDO2 免疫逃逸 肺腺癌 色氨酸代谢 PD-L1 ICOSL

TDO2抑制在肺癌免疫逃逸中的作用

背景介绍

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，吸烟被认为是肺癌发生的主要诱因。香烟烟雾中含有多种致癌物质，其中苯并[a]芘（Benzo[a]pyrene, BAP）是一种多环芳烃，已被证实能够通过激活芳香烃受体（Aryl Hydrocarbon Receptor, AHR）促进肺癌的发生和发展。近年来，免疫检查点分子如PD-L1（程序性死亡配体1）在肿瘤免疫逃逸中的作用备受关注。PD-L1通过与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞的活性，从而帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。尽管PD-L1/PD-1阻断疗法在肺癌治疗中显示出显著的临床效果，但环境致癌物如BAP如何通过免疫检查点分子促进免疫逃逸的机制尚不明确。

此外，色氨酸（Tryptophan, Trp）代谢在肿瘤免疫逃逸中的作用也逐渐被揭示。色氨酸通过IDO1（吲哚胺2,3-双加氧酶1）和TDO2（色氨酸2,3-双加氧酶）代谢为犬尿氨酸（Kynurenine, Kyn），后者是AHR的内源性配体。AHR的激活可以促进调节性T细胞（Tregs）的生成，从而抑制抗肿瘤免疫反应。然而，BAP是否通过色氨酸代谢途径诱导免疫逃逸，以及TDO2在这一过程中的具体作用，仍需进一步研究。

论文来源

这篇论文由Isa Taş、Mücahit Varlı、Sultan Pulat、Hyun Bo Sim、Jong-Jin Kim和Hangun Kim共同完成，作者分别来自韩国顺天国立大学药学院和生物医学科学系。论文于2024年发表在Cancer & Metabolism期刊上，题为《TDO2 inhibition counters benzo[a]pyrene-induced immune evasion and suppresses tumorigenesis in lung adenocarcinoma》。该研究得到了韩国国家研究基金会（National Research Foundation of Korea）的资助。

研究流程与结果

1. BAP诱导免疫检查点分子表达

研究首先在肺癌细胞系（BEAS-2B和H1975）中检测了BAP对免疫检查点分子PD-L1和ICOSL（诱导性T细胞共刺激配体）表达的影响。结果显示，BAP显著上调了PD-L1和ICOSL的mRNA和表面蛋白表达。通过流式细胞术分析，研究人员发现BAP以剂量依赖的方式增加了PD-L1和ICOSL的表面表达。这表明BAP通过诱导多种免疫检查点分子的表达，增强了肺癌细胞的免疫逃逸能力。

2. AHR在BAP诱导的免疫检查点表达中的作用

为了探究AHR在BAP诱导的免疫检查点表达中的作用，研究人员通过siRNA沉默AHR表达。结果显示，AHR沉默显著抑制了BAP诱导的PD-L1和ICOSL表达。这表明AHR在BAP介导的免疫逃逸中起到了关键作用。

3. 色氨酸代谢在BAP诱导的免疫逃逸中的作用

研究人员进一步探讨了色氨酸代谢在BAP诱导的免疫逃逸中的作用。通过在不同色氨酸条件下培养细胞，发现BAP在色氨酸充足条件下显著增加了PD-L1和ICOSL的表达，而在色氨酸缺乏条件下，这种诱导作用被完全或部分抑制。此外，BAP还上调了色氨酸代谢相关基因（如TDO2和IDO1）的表达。这些结果表明，色氨酸代谢通过AHR的激活，参与了BAP介导的免疫逃逸。

4. TDO2抑制对免疫检查点表达的影响

为了进一步研究TDO2和IDO1在BAP诱导的免疫检查点表达中的作用，研究人员使用了TDO2抑制剂680C91和IDO1抑制剂Epacadostat。结果显示，TDO2抑制剂显著抑制了BAP诱导的PD-L1和ICOSL表达，而IDO1抑制剂则没有明显效果。这表明TDO2在BAP介导的免疫逃逸中起到了关键作用。

5. TDO2在肺癌患者中的表达及其与预后的关系

通过分析GEPIA和UALCAN数据库，研究人员发现TDO2在肺腺癌（LUAD）组织中的表达显著高于正常肺组织，而IDO1的表达则没有显著差异。此外，高TDO2表达与肺腺癌患者的不良预后显著相关。这进一步支持了TDO2作为肺腺癌治疗靶点的潜力。

6. TDO2抑制在肺癌模型中的抗肿瘤作用

为了评估TDO2抑制的治疗潜力，研究人员在C57BL/6小鼠中进行了原位肺癌模型实验。结果显示，TDO2抑制剂680C91和LM10显著抑制了肿瘤的生长，并且没有引起明显的毒性反应。此外，TDO2抑制剂还显著降低了肿瘤组织中免疫检查点分子和Treg标志物的表达。这些结果表明，TDO2抑制能够有效增强抗肿瘤免疫反应。

结论与意义

该研究揭示了BAP通过TDO2/AHR轴诱导肺腺癌免疫逃逸的机制，并证明了TDO2抑制剂在抑制肿瘤生长和增强抗肿瘤免疫反应中的潜力。这一发现为肺腺癌的免疫治疗提供了新的思路，特别是针对TDO2的靶向治疗策略。此外，研究还强调了环境致癌物在肿瘤免疫逃逸中的重要作用，为未来的癌症预防和治疗提供了重要的理论依据。

研究亮点

  1. 机制创新：首次揭示了BAP通过TDO2/AHR轴诱导肺腺癌免疫逃逸的机制。
  2. 治疗潜力：证明了TDO2抑制剂在肺腺癌治疗中的潜力，为开发新的免疫治疗策略提供了依据。
  3. 临床相关性：通过数据库分析，发现TDO2高表达与肺腺癌患者的不良预后相关，进一步支持了其作为治疗靶点的重要性。

其他有价值的信息

该研究还提供了详细的实验方法和数据分析流程，包括siRNA干扰实验、定量RT-qPCR、Western blotting、流式细胞术等。这些方法为未来的相关研究提供了参考。此外，研究还使用了多种肺癌细胞系和小鼠模型，确保了实验结果的可靠性和广泛适用性。

这项研究不仅深化了我们对肺腺癌免疫逃逸机制的理解，还为开发新的免疫治疗策略提供了重要的实验依据。