CM313单药治疗复发/难治性多发性骨髓瘤或边缘区淋巴瘤的多中心、1期剂量递增和剂量扩展试验

血液病学 肿瘤学 医学
多发性骨髓瘤 边缘区淋巴瘤 CM313 剂量递增 安全性 疗效 临床试验

CM313单药治疗复发/难治性多发性骨髓瘤或边缘区淋巴瘤的多中心I期剂量递增与扩展试验

学术背景

多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，约占所有血液系统恶性肿瘤的十分之一。尽管免疫调节药物（IMiDs）和蛋白酶体抑制剂（PIs）的应用显著延长了患者的生存期，但复发几乎是不可避免的。对于IMiDs和PIs治疗无效的患者，预后较差，因此迫切需要开发新的靶向治疗药物。CD38是一种在血液系统恶性肿瘤中高表达的II型跨膜糖蛋白，而在正常组织中表达较低，这使得CD38靶向抗体成为治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的新选择。目前，已有两种抗CD38单克隆抗体——达雷妥尤单抗（Daratumumab）和伊沙妥昔单抗（Isatuximab）被批准用于RRMM的治疗。

CM313是一种新型人源化单克隆抗体，具有独特的互补决定区序列，能够高亲和力结合CD38阳性细胞。临床前研究表明，CM313在体外对靶细胞的杀伤活性和抗肿瘤活性与达雷妥尤单抗相当，且无明显脱靶毒性。此外，CM313在治疗免疫性血小板减少症患者中也显示出良好的疗效和安全性。本文报告了CM313单药治疗RRMM和边缘区淋巴瘤（MZL）的首次人体I期临床试验结果。

论文来源

本论文由Huixing Zhou、Zhongxia Huang、Baijun Fang等来自中国多家医院的血液学专家共同撰写，主要作者包括北京朝阳医院、河南省肿瘤医院、北京大学第三医院等机构的专家。论文于2025年发表在《American Journal of Hematology》期刊上，DOI为10.1002/ajh.27573。

研究流程

1. 研究设计与患者招募

本研究为多中心、开放标签的I期临床试验，分为剂量递增阶段和剂量扩展阶段（NCT04818372）。研究纳入了41名RRMM患者和3名MZL患者。RRMM患者的入选标准包括：根据国际骨髓瘤工作组指南确诊为MM、可测量疾病、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤2分，且既往接受过IMiDs和PIs治疗。排除标准包括原发性难治性MM、淀粉样变性、浆细胞白血病、POEMS综合征等。

2. 剂量递增与扩展

在剂量递增阶段，患者接受了9个递增剂量的CM313静脉注射（0.006、0.06、0.3、1.0、2.0、4.0、8.0、16和24 mg/kg），每21天观察一次剂量限制性毒性（DLT），随后每周一次（QW）注射7次，每两周一次（Q2W）注射8次，之后每四周一次（Q4W）直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在剂量扩展阶段，CM313以4.0和16 mg/kg的剂量每周一次注射8次，随后每两周一次注射8次，之后每四周一次直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

3. 主要与次要终点

主要终点包括剂量递增阶段的安全性和耐受性，以及剂量扩展阶段的总体缓解率（ORR）。次要终点包括临床获益率（CBR）、缓解时间（TTR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、药代动力学、药效学和免疫原性。

研究结果

1. 安全性

在剂量递增阶段，未报告剂量限制性毒性，最大耐受剂量未达到。59.1%的患者报告了输注相关反应（IRRs），其中大部分为1级或2级，仅1名患者在1.0 mg/kg剂量组中报告了3级反应。IRRs主要发生在首次输注期间，中位持续时间为1.5小时。最常见的治疗相关不良事件（TEAEs）为白细胞计数减少（47.7%）和淋巴细胞计数减少（43.2%）。25名患者报告了≥3级的TEAEs，19名患者报告了≥3级的药物相关TEAEs。10名患者报告了严重不良事件（SAEs），6名患者报告了药物相关SAEs。无TEAEs导致永久停药。

2. 疗效

在中位随访19.4个月时，RRMM患者的ORR为36.6%（15/41），16 mg/kg剂量组的ORR为44.4%（8/18）。CBR在所有RRMM患者中为46.3%（19/41），在16 mg/kg剂量组中为50.0%（9/18）。中位TTR为0.9个月，中位DOR为16.4个月。中位PFS在所有RRMM患者中为4.3个月，16 mg/kg剂量组为4.6个月。中位OS未达到，12个月和24个月的OS率分别为80.5%和60.5%。

3. 药代动力学与药效学

CM313的暴露量随剂量增加呈超剂量比例增加，消除呈非线性和时间依赖性。受体占有率（CD3+ T细胞、CD14+单核细胞和CD19+ B细胞）在单次给药后2小时达到60%-100%，并在治疗期间保持高水平。外周血NK细胞（总NK细胞和CD38+ NK细胞）计数在所有剂量组中均较基线下降80%-100%。

结论与意义

CM313单药治疗在RRMM患者中显示出良好的耐受性和显著的临床疗效。IRRs和其他TEAEs总体可控，RRMM患者获得了快速、深度和持久的缓解。CM313的药代动力学和药效学特征支持其在RRMM治疗中的进一步开发。目前，一项多中心I/II期研究正在进行中，以评估CM313皮下注射在RRMM患者中的疗效和安全性（NCT06126237）。

研究亮点

  1. 创新性：CM313是一种新型抗CD38单克隆抗体，具有独特的互补决定区序列，显示出与达雷妥尤单抗相当的抗肿瘤活性。
  2. 安全性：CM313在RRMM患者中表现出良好的耐受性，IRRs和其他TEAEs总体可控。
  3. 疗效显著：RRMM患者获得了快速、深度和持久的缓解，ORR和CBR与现有抗CD38单克隆抗体相当。
  4. 药代动力学优势：CM313的暴露量随剂量增加呈超剂量比例增加，受体占有率在治疗期间保持高水平。

其他有价值的信息

本研究的详细数据可从通讯作者处获取，进一步的研究将提供更成熟的OS数据，并探索CM313在其他血液系统恶性肿瘤中的应用潜力。