免疫检查点抑制剂毒性的预测与监控：DysPred深度学习框架的突破性应用

学术背景

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）是近年来癌症免疫治疗领域的重大突破，通过抑制免疫检查点信号通路，增强机体的抗肿瘤免疫反应。然而，ICIs在治疗过程中可能引发广泛的免疫相关不良反应（immune-related adverse events, irAEs），这些不良反应不仅影响患者的生活质量，甚至可能导致器官功能受损或死亡。由于irAEs在临床环境、肿瘤类型、组织特异性及患者人口统计学特征中的高度异质性，亟需一种稳健且可扩展的方法来预测和管理这些不良反应。

尽管已有研究通过临床试验和传统的药物不良反应数据集（如SIDER和OFFSIDES）对irAEs进行了探索，但这些方法往往受限于样本量小、数据冲突以及无法预测未来药物不良反应的局限性。因此，利用大规模的药物警戒数据（pharmacovigilance data），尤其是通过后市场监测（post-marketing surveillance）来识别和理解ICIs的毒性，成为了当前研究的关键优先事项。

论文来源

本论文由来自温州医科大学眼视光学院国家眼科临床研究中心的Yan Dongxue、Bao Siqi、Zhang Zicheng、Sun Jie和Zhou Meng共同完成。该研究于2024年发表在《Nature Computational Science》期刊上，DOI为10.1038/s43588-024-00748-8。研究团队开发的DysPred框架，首次将动态图卷积网络（dynamic graph convolutional network, DGCN）应用于药物警戒数据分析，旨在预测ICIs在人群水平的毒性风险。

研究流程与结果

1. 数据预处理与药物警戒分析

研究团队从美国FDA不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System, FAERS）中提取了2014年至2022年间的13,754,811份报告。经过质量控制，最终筛选出1,539,445份高质量报告，其中包括56,209份与ICIs相关的报告。ICIs主要包括抗PD-1（如nivolumab、pembrolizumab）、抗PD-L1（如atezolizumab、avelumab）和抗CTLA-4（如ipilimumab）类药物。

研究人员使用不成比例分析（disproportionality analysis）方法，包括报告比值比（reporting odds ratio, ROR）和经验贝叶斯几何均值（empirical Bayesian geometric mean, EBGM），来评估ICIs与不良反应的关联强度。结果显示，ICIs引发的强信号（strong signals）或非常强信号（very strong signals）主要集中在免疫和内分泌系统。

2. DysPred框架的构建

DysPred框架的核心是一个基于动态图卷积网络的深度学习模型，旨在通过药物警戒数据分析，预测ICIs的毒性风险。该框架包括以下三个关键步骤：

• 毒性景观的生成：基于报告的不良事件，生成ICIs的毒性景观，并与整体药物警戒队列进行对比。
• 毒性风险的预测：通过不成比例分析图（disproportionality analysis graphs）结合节点语义相似性（node semantic similarity），预测未来5年的潜在毒性景观。模型采用k-core图和长短期记忆网络（long short-term memory, LSTM）结构，生成低维潜在空间中的节点表示，并为每个ICIs诱导的毒性生成预测安全风险评分（predicted safety risk score, PRSS）。
• 风险分类与输出：通过重复模型构建过程，将每个ICIs诱导毒性的安全风险分布转化为信号安全风险类别（signal safety risk classes）。

DysPred在多个癌症类型和人口统计学队列中表现出卓越的预测性能，特别是在小样本情景下展示了强大的鲁棒性。例如，在黑色素瘤（melanoma, MEL）患者中，DysPred对CTLA-4治疗的预测准确率高达81.2%。

3. 结果的逻辑关系与贡献

研究结果表明，DysPred能够准确捕捉ICIs引发的毒性信号，并在不同时间点上展现出稳定的预测性能。此外，DysPred与已知的生理系统和转录谱变化（transcriptional profiles, CTPs）具有高度一致性，进一步验证了其预测的临床相关性。通过对不同ICIs治疗方案的毒性风险进行分析，DysPred为临床医生提供了优化患者治疗方案的重要工具。

4. 研究亮点与意义

DysPred框架的创新之处在于： - 高效的数据整合：结合大规模的药物警戒数据和语义相似性分析，实现了对ICIs毒性的精准预测。 - 动态时间分析：通过时间序列的动态图卷积网络，能够捕捉毒性信号的演变趋势，为后市场监测提供了新的视角。 - 广泛的应用前景：DysPred不仅适用于ICIs，还可扩展至其他抗肿瘤药物和非抗肿瘤药物的毒性风险评估。

5. 研究结论与价值

DysPred框架为ICIs的毒性风险评估提供了一种全新的方法，能够通过大规模的药物警戒数据预测和管理潜在的毒性风险。其科学价值在于揭示了ICIs毒性的动态演变规律，并为临床医生提供了优化治疗方案的依据。此外，DysPred的成功也为其他药物的毒性预测提供了可借鉴的技术路径。

其他有价值的信息

研究团队还探讨了DysPred在预测罕见和新药物不良反应关联中的潜力。通过对动态不成比例分析图的时间序列评估，DysPred在小样本和新兴药物不良反应的预测中表现出色，进一步扩展了其在实际应用中的价值。

DysPred框架不仅在技术上实现了突破，还为ICIs的临床应用提供了重要的决策支持，推动了癌症免疫治疗的安全性和有效性的进一步提升。