微生物代谢产物乙胺作为FXR激动剂促进雌性小鼠的多囊卵巢综合征

一、研究背景与目的

多囊卵巢综合症（PCOS）是一种常见的内分泌和代谢疾病，影响全球6%-20%的育龄女性。PCOS的症状包括高雄激素血症、卵巢功能障碍和多囊卵巢形态，常伴随心血管疾病、2型糖尿病、高血压和血脂异常的风险上升。此疾病对患者及其家庭造成巨大经济和情感负担。然而，PCOS的病因和病理机制目前尚不明确，也缺乏基于病因的治疗方法。

近年来，肠道微生物群成为连接外界环境与人体健康的重要因素。肠道微生物通过细菌移位或产生各种活性代谢物如短链脂肪酸、胆汁酸和多胺等，直接影响全身代谢稳态。研究证实，肠道微生物群组成的变化，包括特定菌属的多样性和丰度的改变，与PCOS的发生密切相关。在多项临床队列研究中发现，PCOS患者的肠道中梭菌门细菌丰度显著高于健康对照组。

在之前的研究中，我们发现肠道中Bacteroides vulgatus的升高与小鼠PCOS样表型有关，并认为这与胆盐水解酶（bile salt hydrolase, BSH）表达的增加有关。然而，我们的新研究表明即使删除b. vulgatus的BSH基因(bv-δbsh)，该菌株仍能在小鼠中诱导PCOS样表型，提示可能存在另一条独立于胆汁酸的机制。

二、论文来源

本文的作者群体包括来自北京大学第三医院、北京大学基础医学院和中国医学科学院等多个知名机构的研究人员，主要作者有Chuyu Yun，Sen Yan，Baoying Liao等。论文发表于2024年5月的《Nature Metabolism》期刊。

三、研究工作流程

1. 研究步骤和方法

这项研究包括多个实验步骤，每个步骤详细探讨PCOS的机制及其与肠道微生物间的关系：

a. 基因编辑与菌株培育

作者利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，设计并删除了b. vulgatus菌株中的bsh基因。通过质谱检测，其突变株bv-δbsh几乎完全丧失了脱结合胆汁酸的能力。

b. 小鼠模型的建立

研究团队将bv-δbsh与b. vulgatus野生型植入小鼠体内，均能成功定殖，但突变株不影响小鼠粪便和血液中的总胆汁酸水平。值得注意的是，bv-δbsh突变株的小鼠仍然表现出与PCOS类似的表型，包括动情周期紊乱、多囊卵泡形成、激素水平异常和葡萄糖耐量异常，提示b. vulgatus通过一条独立于胆汁酸的路径诱导PCOS。

c. 机制探索

通过给小鼠同时添加胆酸结合树脂来消除胆汁酸的影响，并发现即使胆酸水平降低，小鼠仍表现出PCOS样表型。随后检测低血糖激素水平发现，仅GLP-1在PCOS患者和PCOS模型小鼠中显著降低。作者通过基因敲降和药物干预，验证了b. vulgatus通过其代谢产物阿咯甸激活FXR抑制GLP-1分泌，从而诱导PCOS样表型这一机制。阿咯甸是通过精氨酸脱羧酶途径产生。

2. 数据与方法

研究发现bv-δbsh和bv-δspea小鼠的GLP-1水平显著升高，而其bv-δspea突变株的小鼠表现出PCOS相关表型的显著缓解。实验还探索了ADC抑制剂DFMA能有效抑制阿咯甸的生成。具体实验数据如下： - Tudca在野生型小鼠中水平显著降低，而突变株组则无变化。 - 血清中IL-22水平在野生型小鼠显著下降，而突变株组无变化，但动情周期及卵泡形态表现出显著的PCOS样表型。

3. 主要发现和结论

实验结果表明，b. vulgatus通过产物阿咯甸激活FXR，从而抑制GLP-1分泌，导致PCOS相关的卵巢功能障碍和胰岛素抵抗。通过使用GLP-1R激动剂liraglutide或ADC抑制剂DFMA能有效改善PCOS样表型。

研究结果不仅揭示了b. vulgatus通过独特的阿咯甸-FXR-GLP-1信号通路导致PCOS的机制，也为PCOS管理提供了潜在的治疗靶点。这种”以细菌为药”的方法或将成为未来治疗PCOS的一种新策略。

4. 研究亮点

• 重要发现：首次揭示了b. vulgatus通过其代谢物阿咯甸激活FXR抑制GLP-1分泌以诱导PCOS样表型。
• 研究意义：本研究阐释了PCOS的非胆汁酸依赖机制，提供了全新的治疗策略。
• 创新性：本研究方法创新，使用基因敲除和药物干预多种手段验证了阿咯甸-FXR-GLP-1信号通路在PCOS中的关键作用。

四、研究意义

本研究深化了对PCOS病因的理解，揭示了肠道菌群在此类代谢疾病中的重要作用。通过精细诠释肠道微生态与宿主代谢的相互作用机制，研究结果为PCOS的病因学治疗提供了新思路。特别是阿咯甸作为FXR激动剂的角色，不仅提示了PCOS潜在治疗靶点，还为其他代谢疾病的治疗提供了新的视角和可能性。

本研究展示了以”药物干预细菌”的方法治疗PCOS的前景，为未来发展量身定制的个体化治疗方案带来了希望。这种基于微生态的研究模式与方法，可能引领领域内更多的创新研究与临床应用。