增强的EMT特征与胃癌中不良肿瘤微环境、血管生成和更差预后相关

学术背景

上皮-间充质转化（EMT）是一种极其重要的机制，它促进了癌细胞的转移。然而，尽管其重要性显而易见，EMT在胃癌（Gastric Carcinoma，GC）患者中的临床意义尚未明确。本文研究旨在通过分析大规模胃癌患者的转录组数据，探讨EMT特征在胃癌中的临床相关性，特别是其与患者预后、肿瘤微环境、血管生成等方面的关联。

研究来源

本研究由Masanori Oshi等人撰写，作者分别来自横滨市立大学医学研究生院胃肠外科、Roswell Park综合癌症中心等多个机构，发表于2024年《Cancer Gene Therapy》杂志上。

研究方法

患者数据集

研究选取了两个大规模胃癌患者队列：TCGA（The Cancer Genome Atlas）队列（375名患者）和GSE84437队列（432名患者）。这些患者的mRNA表达和临床病理数据分别从GDC数据门户和GEO存储库获取。数据经过log2转化处理。

EMT评分

为了评估EMT增强水平，我们采用了基因集合变异分析（GSVA），利用来自Molecular Signatures Database（MSigDB）集合的“hallmark_epithelial_mesenchymal_transition”基因集合。该评分包括200个EMT相关基因（详见补充表S2）。基于样本的基因表达谱和给定的基因集合，GSVA方法计算出每个样本的GSVA富集分数。

生物功能分析

为了探究EMT低和高胃癌组的生物功能差异，我们使用基因集合富集分析（GSEA）对MSigDB集合中的标志基因集合进行分析，以确定每个基因集的富集状况，统计显著性阈值设定为FDR < 0.25。

肿瘤微环境分析

采用xCell算法推断64种免疫和基质细胞类型的浸润分数，并通过富集分析方法计算每种样本的细胞类型富集分数。

统计分析

使用R软件进行统计分析。组间比较分析采用Kruskal-Wallis和Mann-Whitney U检验，生存分析采用log-rank检验和Cox比例风险回归。

研究结果

EMT特征评分与患者生存率的关系

通过GSVA方法基于200个EMT相关基因的mRNA表达评估EMT活性。结果显示，EMT评分高组的胃癌患者在TCGA和GSE84437队列中均表现出显著更差的疾病特异性生存（DSS）和整体生存（OS）。与主要EMT相关基因（如CDH1、CDH2、VIM和FN1）的表达水平相比，EMT评分显示了更强的预后潜力。

不同癌症中的EMT评分与生存率关系

在分析了多个癌症的TCGA队列后，发现尽管EMT评分水平在不同癌症中没有显著差异，但EMT评分与胃癌患者生存率显著相关，而其他癌症未观察到这种关联。

EMT评分与肿瘤侵袭的关系

研究发现EMT评分在攻击性病理诊断（如黏液性和弥漫性类型）中显著更高，并且与胃癌的进展（包括AJCC分期和侵袭深度）显著相关。

EMT评分作为独立预后生物标志物

通过单变量和多变量Cox回归分析，发现EMT评分是一个独立的预后指标，独立于其他临床因素（如年龄、AJCC T-和N-类别）。

EMT评分与免疫微环境的关系

EMT评分高的胃癌显示出T辅助1型（Th1）细胞浸润减少，而树突状细胞和M1巨噬细胞浸润增加。同时，EMT高组表现出高T细胞受体（TCR）丰富度和淋巴细胞浸润分数，但与干扰素-γ（IFN-γ）反应无显著差异。

EMT评分与细胞增殖相关信号的反向关联

EMT高的胃癌表现出沉默和非沉默突变及片段改变分数较低，以及高的基质细胞浸润分数。这表明EMT高的胃癌可能具有较低的细胞增殖信号，这可能会影响患者的生存。

EMT评分与多种致癌基因集合的关联

GSEA分析显示，EMT高胃癌显著富集了多种致癌基因集合，如血管生成、顶端连接、凋亡、凝血、低氧、Kras信号上调、肌生成和TGF-β信号。

讨论与结论

本研究表明，EMT在胃癌中的显著关联，而高EMT特征的胃癌倾向于与临床攻击性更高、预后更差相关。EMT与血管生成、低氧、TGF-β信号等多种致癌信号路径的互相关联展示了其复杂性和在癌症进展中的角色。此外，通过评估整个肿瘤的EMT特征，可以揭示更多临床意义，提示EMT可能在胃癌患者预后中的重要作用。

研究的意义和价值

这项研究强调了在胃癌中EMT的关键角色，特别是在患者预后和肿瘤微环境中的作用。通过更全面地理解EMT特征，我们可能在未来开发出更有效的治疗方案以抑制癌症转移，提高患者的存活率。