脂滴积累通过CCL20/CCR6轴介导人肝细胞癌中巨噬细胞的存活和调节性T细胞的招募
脂滴积累通过CCL20/CCR6轴介导人类肝细胞癌中巨噬细胞的存活和Treg细胞招募
背景介绍
巨噬细胞是肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中的主要成分，并调节着肿瘤的整个进程。在TME中，巨噬细胞表现出动态变化的异质性和可塑性，这也会影响它们在肿瘤进展和治疗抵抗中的角色。现有研究显示，巨噬细胞的代谢重编程可以重新绘制其向抗肿瘤表型转化，并已成为一种新兴的巨噬细胞靶向干预途径。然而，巨噬细胞在肿瘤中表现出的代谢调控和功能尚未被完全理解。
脂类（lipids）是细胞膜的重要组成部分，也是信号转导、能量储存和代谢的关键因素。脂代谢失衡可能导致过量脂肪积累，进而引起巨噬细胞功能的异常，并促进疾病发展。例如，动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞泡沫细胞便是一个典型案例。在肿瘤背景下，已有研究表明，脂滴（lipid droplets，LDs） 特别是在富含三酰甘油和胆固醇酯的含脂滴巨噬细胞（LD-laden macrophages，LLMs）中丰富，并通过多种机制支持肿瘤的进展。
论文来源
本文由Yongchun Wang, Weibai Chen, Shuang Qiao, Hao Zou, Xing-Juan Yu, Yanyan Yang, Zhixiong Li, Junfeng Wang, Min-Shan Chen, Jing Xu 和 Limin Zheng等学者撰写。其中，Wang 和 Chen为共同第一作者，Xu 与 Zheng为通讯作者。本文发表于2024年于《Cellular & Molecular Immunology》杂志。
研究流程
本文研究的主要目标是探讨LD-laden巨噬细胞在肝细胞癌（HCC）中的表型、贡献以及调控机制。具体研究流程如下：
巨噬细胞在HCC病人中的积累与疾病进展的关系
首先，研究人员通过新鲜分离的HCC组织中的CD45+CD14+细胞，使用中性脂染料BODIPY493/503检测LD水平。研究发现，肿瘤组织中的含脂滴巨噬细胞数量显著高于非肿瘤组织。在HCC患者中，LLM水平越高，其疾病进展也越明显。
TME中巨噬细胞脂代谢重编程
为了探讨巨噬细胞中LLM形成的机制，研究团队建立了体外模型，使用来自肿瘤细胞的培养上清液（TSN）处理人外周血单核细胞。结果显示，TSN处理可显著增加单核细胞中的LD形成，且同时上调了PLIN2的表达。
肿瘤的脂代谢重编程对LLM形成的贡献
研究团队进一步探索了脂肪酸的来源，包括细胞膜脂质的重组及肿瘤细胞脂质的摄取。通过抑制磷脂酶A2（PLA2）或使用荧光标记脂肪酸监测脂质的摄取，发现肿瘤脂质重组及摄取均对LLM的形成有显著贡献。
脂滴延长巨噬细胞存活并促进CCL20分泌
调查发现累积的脂滴在巨噬细胞中延长了其存活时间，并诱发了CCL20分泌，而CCL20的分泌进一步的吸引了CCR6+ Treg细胞进入肿瘤组织。
编程LD代谢以抑制肿瘤进程
研究团队通过抑制DGAT1和DGAT2（这两种酶催化三酰甘油的合成），发现在肝癌小鼠模型中显著减少了Treg细胞的招募，并延缓了肿瘤的生长。
主要结果
本研究的主要成果包括：
LD-laden巨噬细胞（LLMs）的积累与HCC病人的疾病进展呈正相关：通过荧光显微镜和流式细胞术，研究人员发现HCC组织中的LLMs数量显著高于非肿瘤组织，且其水平与肿瘤尺寸、TNM分期及患者的无复发生存期负相关。
LD形成机制及其对巨噬细胞功能的影响：发现LDs的形成主要通过肿瘤诱导的脂质重组和TNFα介导的肿瘤脂肪酸摄取。LDs在巨噬细胞内的累积不仅延长了其存活，还触发了CCL20的分泌，从而吸引了CCR6+ Treg细胞进入肿瘤组织。
抑制DGAT减少LD积累并延缓肿瘤发展：通过抑制DGAT1和DGAT2，研究人员成功地在小鼠肿瘤模型中减少了LLM的形成，降低了Treg细胞在肿瘤组织中的浸润，并显著延缓了肿瘤的生长。
结论和意义
本文揭示了LLM在HCC中的抑制性表型及其与疾病进展的关系，研究表明，靶向脂滴积累的巨噬细胞可能成为HCC治疗的新策略。这项研究不仅为HCC的治疗提供了新的思路，同时也提示了脂代谢重编程在肿瘤免疫干预中的潜在应用价值。
研究亮点
- 脂类代谢重编程：首次深入探讨了脂类代谢重编程在肝细胞癌巨噬细胞中的重要角色，并揭示其在调控肿瘤进展中的机制。
- 治疗潜力：通过靶向DGAT1和DGAT2抑制LLM的形成提供了一种潜在的HCC治疗策略。
- 免疫抑制现象：研究延伸了对LLM在肿瘤微环境中抑制免疫现象的理解，为未来免疫治疗策略的制定提供了参考。
其他信息
本文不仅揭示了LLM的表型及其在HCC中的作用，还提供了深入的分子机制探讨。未来的研究可进一步探索特定代谢途径对肿瘤微环境及肿瘤进展的广泛影响。