荷兰药理遗传学工作组抗癫痫药物CYP2C9、HLA-A和HLA-B基因-药物相互作用指南

背景介绍

药理遗传学（Pharmacogenetics, PGx）研究基因变异如何影响个体药物反应，其目的是利用这些知识指导药物选择和剂量，优化药物治疗，预防药物不良反应，达到更安全和更具成本效益的药物治疗效果。尽管药理遗传学在全球医疗领域已有广泛认识，但其在日常临床实践中的应用仍面临挑战。

为了帮助临床医师实施药理遗传学，荷兰皇家药剂师协会（KNMP）于2005年成立了荷兰药理遗传学工作组（DPWG）。DPWG的目标是基于系统文献回顾开发药理遗传学指导剂量推荐，并将这些推荐整合到计算机化的药物处方、分发和自动化药物监控系统中。DPWG指南的双重目的是提供翻译PGx检测结果为预测表型所需的信息，并为在本地临床决策支持系统中编程治疗推荐提供指导。

论文概况

本文由Lisanne E. N. Manson、Marga Nijenhuis、Bianca Soree等作者撰写，分别隶属于莱顿大学医学中心、荷兰皇家药剂师协会、Groningen大学等多家机构。此文于2024年4月3日在《European Journal of Human Genetics》在线发表，旨在介绍与抗癫痫药物相关的基因-药物相互作用，特别是CYP2C9基因与苯妥英钠、HLA-A基因与卡马西平以及HLA-B基因与卡马西平、拉莫三嗪、奥卡西平和苯妥英钠的相互作用。

研究详情

工作流程

研究采用系统综述方法，回顾了CYP2C9、HLA-A和HLA-B基因与抗癫痫药物间的基因-药物相互作用，并提出了药物治疗建议。

首先，研究者回顾了这些基因和药物的背景知识。CYP2C9基因主要影响苯妥英钠的代谢，而HLA-A和HLA-B等位基因与卡马西平、拉莫三嗪、奥卡西平和苯妥英钠相关的皮肤不良反应有关。特别是HLA-B*15:02载体在使用这些药物时，面临更高的严重皮肤不良反应风险。

研究通过系统文献搜索综述了相关基因-药物相互作用的证据，并对药物治疗建议进行了详细描述。综述过程包括文献筛选、摘要整理和推荐意见制定，所有文献评级和临床相关性评分由DPWG成员集体讨论决定。

主要结果

CYP2C9与苯妥英钠：

研究发现CYP2C9基因的多态性可能导致酶活性降低，从而增加苯妥英钠的血浆浓度，进而增加起到不良反应的风险。例如CYP2C9*1/*3、*1/*2、*2/*2、*2/*3和*3/*3等基因型均表现出苯妥英钠不良反应增加的现象。因此，对于这些变异基因型组，DPWG建议降低日剂量，分别采用标准剂量的70-75%或40-50%。

HLA与抗癫痫药物：

HLA基因的特定等位基因比如HLA-B*15:02与苯妥英钠、卡马西平、拉莫三嗪和奥卡西平引起的重症药物不良反应如Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）的显著增加有关。此类反应通常发生在用药后前三个月。因此，DPWG建议对于携带HLA-B*15:02的患者，在可能情况下选择替代药物。对携带HLA-A*31:01和HLA-B*15:11等位基因的患者，也应权衡药物使用与不良反应风险，尽量选择替代药物。

卡马西平、奥卡西平及拉莫三嗪：

在携带HLA-B*15:02的患者中，卡马西平引起SJS/TEN的风险显著增加，甚至比其他三种抗癫痫药高10倍。因此DPWG强烈建议避免在此类患者中使用卡马西平。同样，拉莫三嗪和奥卡西平也有增加皮肤不良反应的风险，但程度比卡马西平小。因此，若无法避免，应立即向患者发出皮疹报告的提醒。

研究意义

DPWG的这项指南通过系统综述和集体讨论，提出了基于基因-药物相互作用的个性化药物治疗建议，旨在通过预防药物不良反应来提高药物治疗的安全性和效益。其临床意义在于： 1. 提高临床用药安全性：通过个性化基因检测指导药物选择和剂量调整，降低药物不良反应风险。 2. 指导临床医师：提供具体的药物治疗建议和临床决策支持系统文本，使遗传学检测结果的解释和应用更加方便。 3. 促进药物监控系统完善：将个性化用药建议整合到计算机化的处方系统中，提高自动化药物监控水平。

研究亮点

1. 证据扎实：研究通过系统综述大量文献，确保所有建议有坚实的理论和实证基础。
2. 实用性强：DPWG的建议具有很强的临床操作性，并且提供了具体的电子处方系统弹窗或查看文本，便于医师和药剂师在实际操作中应用。
3. 个性化用药：通过基因检测指导个体化药物选择和剂量调整，在提高疗效的同时，最大限度地减少不良反应。

价值和意义

通过这项研究，DPWG提供了科学且富有实际操作性的药理遗传学指导，帮助临床医师更好地理解和应用个体的遗传信息，以优化药物治疗，提高患者的用药安全性和治疗效果。这一研究不仅对临床实践具有重要意义，也为未来的药理遗传学研究和临床指南的制定提供了宝贵的参考。

结论

荷兰药理遗传学工作组通过系统性的研究和多学科的合作，提出了一套详细的抗癫痫药物基因-药物相互作用指南。这些指南不仅有助于预防药物不良反应，提高药物治疗的安全性和有效性，还推动了药物遗传学在临床实践中的应用，为个性化医疗的发展提供了重要支持。