NF1変異によって誘発される神経細胞の過剰興奮性はマウス視神経膠腫の成長を促進し、ラモトリギン治療によってターゲットにできる

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NF1遺伝子変異 神経細胞の過剰興奮性 視神経膠腫 マウスモデル ラモトリギン治療

タイトル:神経細胞活動の抑制によるlow-gradeの視神経膠腫の治療 Title Page

前書き: 視神経膠腫(optic pathway glioma、OPG)は、神経線維腫症1型(neurofibromatosis type 1、NF1)の小児患者に一般的な低級別の膠腫である。NF1は、発症率が約1/3000の一般的な神経腫瘍症候群である。視神経膠腫は低級別の腫瘍であるが、視力障害などの重篤な合併症を引き起こす可能性があり、患児の生活の質に深刻な影響を及ぼす。現在の主な治療法は化学療法と分子標的治療薬であるが、効果は限定的で副作用がある。本研究では、NF1変異が網膜神経節細胞(retinal ganglion cells、RGCs)の興奮性を高め、ミッドカインタンパク質の分泌を促進し、その結果OPG腫瘍の増殖を促進することを発見した。抗てんかん薬ラモトリギン(lamotrigine、LTR)は、RGCsの興奮性を抑制し、ミッドカイン発現を低下させることで、OPGの進行を抑制する。

論文の出典: この研究は、ワシントン大学セントルイス校のCorina Anastasaki氏らによって行われ、その成果は2024年にNeuro-Oncology誌に掲載された。

研究方法と主な発見:

  1. ミッドカインがOPG増殖に必要十分であることを証明

a) マウスのミッドカイン遺伝子をノックアウトするか、ウイルスベクターを用いてRGCsにおけるミッドカイン発現をノックダウンすると、OPG腫瘍の増殖と免疫細胞浸潤が顕著に低下するが、成長因子Rasの活性には影響しない。

b) アデノ関連ウイルスを用いてミッドカイン遺伝子を導入すると、OPGモデルマウスの視神経におけるミッドカイン、炎症性サイトカイン、および腫瘍増殖レベルが上昇する。

  1. NF1変異がRGCsの興奮性とミッドカイン発現を高めることを明らかに

研究者らは、5種類のNF1変異マウスモデルを作製した。OPG増殖を誘発するNF1変異マウス(OPG群)では、RGCsの興奮性とミッドカイン発現が高まっていたが、OPGの発生を引き起こさないNF1変異マウス(非OPG群)では、RGCsの興奮性とミッドカイン発現レベルは変化していなかった。この結果は、異なるNF1変異部位がRGCsの活性化とミッドカイン発現のレベルを決定し、その結果、OPG発症リスクに影響を与えることを示唆している。

  1. ラモトリギンがNF1変異RGCsのミッドカイン発現を特異的に抑制

薬剤スクリーニングの結果、抗てんかん薬ラモトリギンとバルプロ酸ナトリウムが、NF1変異RGCsのミッドカイン発現と興奮性を正常レベルまで低下させることが分かった。一方、他の抗てんかん薬はミッドカイン発現を増加させた。

  1. ラモトリギンによるOPG腫瘍増殖の長期抑制

a) OPGが形成される前(4-8週齢)にラモトリギン治療を行うと、治療終了3か月後でもOPG増殖が長期的に抑制され、網膜神経線維層の厚さが増加した。

b) OPGがすでに形成されている状態(12週齢)でもラモトリギン治療を行うと、OPG増殖が長期的に抑制された。

  1. 臨床用量のラモトリギンがOPG増殖を効果的に抑制

研究者らは、2.5-7.5mg/kg(小児臨床用量範囲)のラモトリギンを4週間投与した結果、用量に関わらず、すべてのOPGモデルマウスでミッドカイン発現が低下し、腫瘍増殖が抑制され、網膜神経線維層の病理像が改善された。

まとめ: 本研究は、NF1変異によるRGCsの興奮性亢進とミッドカイン分泌がOPG発症・進行の鍵となるドライバーであることを明らかにした。ラモトリギンはこのプロセスを特異的に阻害し、OPG増殖を長期的に抑制する。さらに臨床用量でもその効果が認められた。これらの知見は、ラモトリギンがOPGの新たな治療標的となり得ることを示しており、将来の臨床応用に向けた基盤を築いた。