致癌脂肪酸酸化は睡眠不足増幅腫瘍形成のサーカディアンディスラプションを感知する

2024-08-13 Tue
脂肪酸酸化サーカディアンリズムの破壊睡眠不足腫瘍形成がん幹細胞エンドルフィン時間療法
肺がん患者における脂肪酸酸化が概日リズム感知の破壊を通じて引き起こされた睡眠不足による腫瘍生成の促進背景紹介と研究動機概日リズムの調節は、動物が生理的恒常性を維持するための重要なメカニズムの一つです。しかし、現代の生活スタイルによって概日リズムの乱れが一般的な現象となっています。概日リズムの乱れは免疫機能の不調や代謝異常を引き起こすだけでなく、がんの再発や腫瘍免疫からの逃避をもたらす可能性があります。既存の研究では、睡眠不足（Sleep-deficiency, SD）ががんの転移、腫瘍の成長、がんの免疫逃避を促進することが示されていますが、どのようにして代謝再プログラムによって概日リズムの破壊を感知し、さらに睡眠不足関連のがんの発展を推進するか、そのメカニズムはまだ不明確なままです。
論文の出典と研究チームこの研究論文は、Peng Fei、Jinxin Lu、Keyu Suなどの研究者によって執筆されました。研究チームは、大連医科大学のがん幹細胞研究所、南方中国腫瘍学国家重点実験室、国家クロマトグラフィー研究応用センターなどの複数の研究機関から構成されています。論文は2024年7月2日に《Cell Metabolism》誌に発表され、研究の通信著者はBai CuiとQuentin Liuです。
研究方法とプロセスこの研究では、著者らが一連の実験を通じて、脂肪酸酸化（Fatty Acid Oxidation, FAO）が概日リズムの感知メカニズムとしてどのように睡眠不足を通じて腫瘍生成を強化するかを明らかにしました。彼らの研究プロセスは以下の通りです：
実験対象と処理：睡眠不足を処理した野生型C57BL/6Jマウスを使用し、Zeitgeber時間（ZT）0、4、8、12、16、20、24時（それぞれ午前8時、午後4時、夜8時、深夜など）の時点で肺組織サンプルを採取しました。電生理技術を使用して、処理したマウスの覚醒時間が対照群に比べて増加していること、非REM睡眠とREM睡眠時間が減少していることを確認しました。
トランスクリプトームとメタボローム分析：RNAシーケンシングと超高効率液体クロマトグラフィー-質量分析連携技術を用いて、対照群と睡眠不足群のマウス肺組織サンプルをそれぞれトランスクリプトームとメタボローム分析し、睡眠不足が約3284の遺伝子の概日リズム発現を著しく乱すことを発見しました。脂肪酸酸化に関連する遺伝子発現の概日リズムも顕著に影響を受けていました。
腫瘍モデルの構築と評価：K-rASLSL-G12D マウスモデルを用いて肺がん誘導処理を行い、対照と睡眠不足処理に分けて行った結果、睡眠不足が腫瘍の開始と進行を加速しました。さらに、患者由来のマウス異種移植モデルを用いて、睡眠不足が腫瘍の体積を著しく増加させ、幹性のマーカーの発現を高めたことを観察しました。
機能確認実験：脂肪酸酸化阻害剤etomoxirを用いて睡眠不足のマウスを処理したところ、この処理が睡眠不足による腫瘍生成の強化を逆転させることが確認されました。同時に、体内の酸化代謝産物であるアセチルCoA（Acetyl-CoA）やアデノシン三リン酸（ATP）の含量も低下しました。
主な研究結果脂肪酸酸化が睡眠不足の影響を感知し概日リズムに影響を与える：実験結果は、長期の睡眠不足が昆虫アシルCoA合成酶1（ACSL1）を顕著に上昇させ、S-パルミトイル化経路を通じて概日リズムクロック遺伝子（Clock）タンパク質の安定性を調節することにより、正のフィードバックループを確立し、腫瘍幹性を強化することを示しました。
時聞的なβ-エンドルフィン治療：ClockとACSL1クロック遺伝子の概日リズムの乱れに対し、研究チームは異なる時間点と持続的なβ-エンドルフィン治療法を使用し、毎日のZT8時点（午後4時）にβ-エンドルフィン治療を行うことで、概日リズムが最もよく回復し、睡眠不足による腫瘍生成を著しく軽減することを発見しました。
臨床関連性および予後予測：前向きおよび後ろ向きの研究分析を通じて、睡眠の質および血清β-エンドルフィンレベルと肺がん患者のClockとACSL1発現が負の相関を示し、睡眠の質が悪くβ-エンドルフィンレベルが低いことががんの予後不良を予測し、高ClockとACSL1発現は重度の腫瘍特性などと関連していました。
研究結論および意義本研究は、脂肪酸酸化が概日リズム破壊の感知メカニズムとしてS-パルミトイル化を通じて概日リズム遺伝子Clockを調節し、睡眠不足下の腫瘍幹性を維持することを明らかにしました。研究はまた、β-エンドルフィンの時聞的な補充戦略を通じて、概日リズムをリセットし、潜在的な抗腫瘍治療戦略を提供しました。臨床データは、β-エンドルフィン、Clock、ACSL1などが肺がんの予後指標として利用可であることをさらに支持しました。
研究のハイライト革新的な方法：ACSL1が概日リズム遺伝子ClockのS-パルミトイル化を通じて腫瘍幹性を維持するメカニズムを初めて検証しました。
臨床的意義：β-エンドルフィンの時聞的な補充が、睡眠不足による腫瘍生成を軽減し、がん治療に対して新しい視点を提供しました。
広範な応用前景：この研究は、概日リズムががんの発展に及ぼす影響を利用する研究に理論的な基盤を提供し、臨床では睡眠の質の改善や内分泌の調整を通じて腫瘍の進行を抑制する可能性があります。
今回の研究結果は、睡眠不足と概日リズムの破壊が腫瘍生成を促進するメカニズムを解明しただけでなく、臨床に新たな介入手段を提供し、がん患者の予後管理方法を向上させました。