Pdia3は肥満と代謝障害の進展を悪化させる新しい脂肪組織マクロファージ亜集団を定義する

2024-11-10 Sun
新しい脂肪組織マクロファージサブセットIMAMsの学習と肥満および代謝障害におけるその役割背景紹介肥満は世界的にますます深刻な健康問題であり、慢性的な低度炎症状態を伴うことが多い。この状態は、脂肪組織や他の代謝器官における免疫細胞の浸潤と機能障害によって引き起こされる。肥満者において、脂肪組織マクロファージ（Adipose Tissue Macrophages、ATMs）は、代謝性炎症の調整における重要な役割のために注目されている。研究は、肥満に関連する代謝性炎症がインスリン抵抗性および2型糖尿病の主な促進要因であることを示している。しかし、既存の治療法の多くは症状を緩和することしかできず、肥満および関連する代謝障害の免疫病理学的障害を根本から解決することはできない。このため、肥満の進行に関与する免疫メカニズムの探求は、効果的な治療戦略の策定の鍵である。
マクロファージは高度な機能的異質性と表現型の可塑性を備えている。瘦せた個体の脂肪組織では、ATMsは主に抗炎症のM2表現型を示している。しかし、肥満状態では、ATMsは死んだ脂肪細胞を囲む「花輪状構造」を形成し、炎症を促進するM1表現型を示す。伝統的なM1/M2分類法では、肥満に関連するマクロファージの複雑さを完全には概括できないため、真の病原性ATMサブセットを識別し、ターゲットを絞った治療法を開発することが必要である。
研究概略本研究の著者は、華中科技大学同済医学院と山西医科大学などの機関の研究者で構成されるチームで、単一細胞核RNAシーケンス技術（snRNA-seq）を用いて肥満者の中で独特なATMサブセットを発見した。それは、ATF4^hiPDIA3^hiACSL4^hiCCL2^hi炎症および代謝活性化マクロファージサブセット（Inflammatory and Metabolically Activated Macrophages、IMAMs）と呼ばれる。IMAMsは肥満患者で豊富に存在し、顕著な移動と炎症を促進する特性を示し、このサブグループの維持はプロテインジスルフィドイソメラーゼ3（Protein Disulfide Isomerase 3、PDIA3）の発現に依存する。
研究チームは転写因子ATF4が代謝ストレス状態でPDIA3の発現を促進し、PDIA3が酸化還元メカニズムを通じてRhoAの活性を調節し、IMAMsの炎症促進と移動機能を強化することを発見した。さらに、研究はPDIA3小干渉RNA（siRNA）を用いたリポソーム薬物送達戦略を通じて、肥満マウスモデルで高脂肪食によって誘導される代謝障害を抑制することに成功し、臨床的な肥満および代謝障害の治療に新たな視点を提供した。
研究プロセス1. IMAMsサブセットの同定研究チームは最初にsnRNA-seqを用いて瘦せた個体と肥満者の脂肪組織を分析し、8つの異なるATMサブグループを識別した。その中で、サブグループ1のIMAMsは肥満者において顕著に増加しており、瘦せた個体ではほとんど検出されなかった。IMAMsはATF4、PDIA3、ACSL4、およびCCL2の高い発現を示し、これらのマーカーは瘦せた個体のATMで顕著に低い。さらなる擬似時間分析は、肥満サンプルにおけるIMAMsの分化軌跡が瘦せた個体と異なることを示し、IMAMsは肥満の進行の病原性ATMサブセットであることを示唆している。
2. IMAMsにおけるPDIA3の役割メカニズムPDIA3はIMAMsの重要な分子であり、その炎症促進と移動特性を維持している。実験により、ATF4が代謝ストレスを感知してPDIA3の発現を転写し、PDIA3が酸化還元制御でRhoAの活性を強化し、IMAMsの移動と炎症促進特性を向上させることが発見された。PDIA3の上昇は体重指数（BMI）、血糖、総コレステロール、トリグリセリドレベルと正の相関があり、PDIA3は肥満関連の代謝障害において重要な役割を果たしていることを示している。また、PDIA3は肥満マウスの脂肪組織で顕著に上昇し、主にATMsに集中している。
3. PDIA3欠失が肥満誘導の代謝障害からマウスを保護研究チームはPDIA3を特異的にノックアウトしたマウスモデルを構築し、PDIA3欠失マウスが高脂肪食（HFD）によって誘導された肥満モデルで顕著な抗肥満特性を有し、体重増加が抑えられ、インスリン感受性が改善し、脂肪細胞容量が減少し、血清インスリンとトリグリセリドレベルが低下することを発見した。さらに、PDIA3欠失マウスはより高い酸素消費と二酸化炭素排出を示し、代謝能力が向上していることを示している。PDIA3欠失は脂肪組織中のM1マクロファージの割合を減少させ、炎症促進因子（例：IL-6、TNF-αなど）の発現を弱め、肥満関連の慢性低度炎症を軽減している。
4. PDIA3とRhoAの相互作用の分子メカニズムPDIA3はRhoAとの相互作用を通じてRhoAが分子内ジスルフィド結合を形成するのを防ぎ、その活性状態を保つ。在マクロファージでは、活性化されたRhoAがYAPシグナル伝達経路を促進し、マクロファージの炎症促進と移動能力を強化する。実験は、PDIA3欠失マウスのマクロファージにおいてYAPシグナル伝達経路が抑制され、PDIA3がマクロファージ機能の調整における重要な役割を果たしていることをさらに確認した。
5. PDIA3 siRNAリポソームによる肥満と代謝障害の抑制PDIA3阻害剤の臨床応用の可能性を探るため、研究チームはPDIA3 siRNAリポソームを用いて肥満マウスで実験を行った。結果は、PDIA3 siRNAリポソームが肥満マウスの体重増加を有効に抑制し、血糖およびインスリン抵抗性を改善し、脂肪組織中のM1マクロファージの割合を減少させ、抗炎症M2マクロファージの割合を増加させることを示し、PDIA3 siRNAリポソームが肥満および代謝障害治療に潜在的な効果を持っていることを示唆している。
研究結論本研究は、単一細胞RNAシーケンシングを通じて肥満者における特異的なIMAMsサブセットを特定した。このサブセットの炎症促進と移動特性はPDIA3の発現に依存している。研究は、ATF4が代謝ストレスセンサーとしてPDIA3の発現を転写を通じてPDIA3^hiIMAMsサブセットを形成し、肥満およびインスリン抵抗性の発展を導くことを確認した。PDIA3の発現または機能をターゲットにすることで、臨床で肥満関連炎症および代謝障害を軽減することが期待されている。
研究意義本研究は、IMAMsサブセットの存在と肥満および代謝障害における病原性の役割を初めて明らかにし、脂肪組織マクロファージの異質性に関する理解を拡張し、PDIA3をターゲットとする肥満免疫療法の理論的基盤を提供した。特に、PDIA3 siRNAリポソームの成功した応用は、肥満および代謝疾患の臨床治療に新たな道を開き、極めて高い臨床転換の可能性を示した。
研究ハイライト新しい病原性マクロファージサブセットIMAMsの発見：IMAMsは肥満患者で富化しており、代謝性炎症と密接に関連している。
IMAMsにおけるPDIA3の重要な役割：PDIA3がRhoAの活性を調節し、IMAMsの炎症促進および移動機能を強化することでIMAMsの維持に寄与している。
PDIA3 siRNAリポソームの応用前景：PDIA3 siRNAリポソームは成功裏に肥満マウスの体重増加と代謝障害を抑制し、肥満および代謝疾患の治療に新たな考えを提供した。
限界と今後の展望本研究は重要な進展を遂げたが、依然として限界が存在する。例えば、LysM-Cre PDIA3ノックアウトモデルは中性粒子におけるPDIA3の同時ノックアウトも引き起こし、肥満マウスの表現型に影響を与える可能性がある。また、PDIA3は血清中にも存在しており、他の細胞タイプに対する内分泌信号としての潜在的な作用を将来の研究でさらに探求する必要がある。
本研究は、特異的なマクロファージサブセットをターゲットにした新たな洞察を提供し、肥満関連の代謝障害に対する革新的な治療戦略をもたらす可能性がある。