タイミングを計った局所デキサメタゾン点眼薬はミトコンドリア機能を改善し、重度の未熟児網膜症を予防する

2025-01-02 Thu
学術的背景と問題提起未熟児網膜症（Retinopathy of Prematurity, ROP）は、未熟児に起こる網膜の神経血管疾患であり、主に網膜血管の発達が未完了の状態で出生した未熟児に発症します。未熟児が出生後に比較的高酸素環境にさらされること、特に補助酸素療法を受けることで、高酸素環境が網膜血管の正常な発達を抑制し、血管閉塞（vaso-obliteration, VO）を引き起こし、その後虚血領域で病的な新生血管形成（neovascularization, NV）が生じます。この新生血管の形成はROPの第2段階（Phase II ROP）であり、重度の視力障害や失明を引き起こす可能性があります。
現在、ROPの治療法としては、レーザー光凝固術や抗血管内皮増殖因子（anti-VEGF）薬の硝子体内注射が主に行われています。しかし、これらの治療法には多くの制約があります：レーザー光凝固術は無血管の網膜領域を破壊し、抗VEGF治療は高コストであるだけでなく、新生血管の再発リスクがあり、薬剤が全身循環中に長期間残留する可能性があり、他の器官の血管発達を抑制する可能性があります。そのため、効果的で経済的かつ安全な予防的治療法の開発がROP研究分野の緊急の課題となっています。
デキサメタゾン（Dexamethasone）は、糖質コルチコイド受容体作動薬であり、網膜新生血管形成を抑制する効果があることがいくつかの研究で示されていますが、その詳細なメカニズムは不明です。さらに、デキサメタゾンの投与経路、タイミング、投与量はその効果に大きな影響を与えます。局所的なデキサメタゾン点眼薬は世界的に入手可能であり、レーザーや硝子体内注射に比べて投与が簡便です。そのため、デキサメタゾン点眼薬がROPの予防に果たす役割を研究することは、臨床的に重要な意義を持ちます。
研究チームと発表情報本研究は、複数の国際的に有名な機関の研究者たちによって共同で行われ、主な著者にはAnn HellströmとLois E.H. Smithが含まれます。研究チームは、ボストン小児病院（Boston Children’s Hospital）、ハーバード医学大学院（Harvard Medical School）、慶應義塾大学医学部（Keio University School of Medicine）、フライブルク大学医学センター（University of Freiburg）、ヨーテボリ大学（University of Gothenburg）などの機関から構成されています。この研究は2024年9月17日に《Angiogenesis》誌にオンライン掲載され、タイトルは「Timed Topical Dexamethasone Eye Drops Improve Mitochondrial Function to Prevent Severe Retinopathy of Prematurity」です。
研究のプロセスと方法本研究は、前臨床研究と動物実験の2つの部分から構成され、デキサメタゾン点眼薬がROPの予防に果たす役割とそのメカニズムを探ることを目的としています。
前臨床研究研究チームはまず、0.1%デキサメタゾン点眼薬を5人の極低出生体重児（在胎週数22～27週）に使用した前向き臨床研究を行いました。これらの乳児はすべてROPの2型（Stage 3, Zone II）であり、「plus disease」（網膜血管の拡張とねじれ）は見られませんでした。デキサメタゾン点眼薬は、ROPが重症化する前に使用され、その結果、5人の乳児全員でROPが1型に進行せず、レーザーや抗VEGF治療の必要もありませんでした。
動物実験デキサメタゾンの作用メカニズムをさらに探るため、研究チームは酸素誘発網膜症（Oxygen-Induced Retinopathy, OIR）マウスモデルを使用しました。OIRモデルは、新生マウスを75%の高酸素環境に曝露することで、網膜血管閉塞とそれに続く新生血管形成を誘導します。研究チームは、異なるタイミング（P12-P14、P14-P16、P17-P19）で0.1%デキサメタゾン点眼薬を投与し、新生血管形成への影響を評価しました。
実験方法OIRモデルの作成と評価：新生マウスをP7からP12まで75%の高酸素環境に曝露し、その後通常の酸素環境に戻します。網膜血管染色と画像解析を通じて、網膜新生血管と血管閉塞の面積を定量化しました。
デキサメタゾン点眼薬の投与：P12-P14、P14-P16、P17-P19の3つの期間にわたって、毎日0.1%デキサメタゾン点眼薬を投与し、対照群にはリン酸緩衝液（PBS）を投与しました。
プロテオミクス解析：液体クロマトグラフィー-質量分析（LC-MS/MS）を用いて、P17マウスの網膜タンパク質発現の変化を解析し、デキサメタゾンの作用メカニズムを探りました。
ミトコンドリア機能の評価：リアルタイム定量PCR（RT-qPCR）を用いてミトコンドリア関連遺伝子の発現を検出し、ミトコンドリアATP合成酵素阻害剤であるオリゴマイシン（oligomycin）を使用して、ミトコンドリア機能が新生血管形成に与える影響を評価しました。
主な研究結果臨床研究の結果5人の極低出生体重児において、デキサメタゾン点眼薬の使用によりROPの進行が阻止され、網膜血管の正常な発達が促進されました。すべての乳児で重度のROPは発症せず、レーザーや抗VEGF治療の必要もありませんでした。この結果は、デキサメタゾン点眼薬がROPの予防において潜在的な応用価値を持つことを示しています。
動物実験の結果デキサメタゾン点眼薬の時間依存性効果：OIRマウスモデルにおいて、デキサメタゾン点眼薬をP14-P16期間（新生血管形成のピーク前）に使用すると、P17時点での新生血管形成が30%抑制されました。一方、P12-P14期間に使用した場合の効果は弱く、P17-P19期間に使用した場合には効果がなく、むしろ新生血管形成を悪化させる傾向が見られました。
ミトコンドリア機能の役割：プロテオミクス解析により、デキサメタゾン点眼薬の投与が網膜のミトコンドリア関連遺伝子の発現を増加させ、炎症マーカーの発現を減少させることが明らかになりました。ミトコンドリアATP合成酵素を阻害すると、デキサメタゾンによる新生血管形成の抑制効果が逆転し、ミトコンドリア機能がデキサメタゾンの抗血管新生作用において重要な役割を果たしていることが示されました。
炎症と新生血管の関係：デキサメタゾン点眼薬の投与により、OIRマウスの網膜における炎症促進因子（TNF、IL-1β、IL-6など）や血管新生促進因子（EPOなど）の発現が有意に減少しましたが、VEGFの発現には影響がありませんでした。これは、デキサメタゾンが炎症反応を調節することで新生血管形成を抑制する可能性を示唆しています。
研究の結論と意義本研究は、デキサメタゾン点眼薬がミトコンドリア機能を改善することでROPの病的な新生血管形成を抑制することを初めて明らかにしました。研究結果は、デキサメタゾン点眼薬を新生血管形成のピーク前に使用することで、新生血管形成を有意に抑制し、網膜血管の正常な発達を促進できることを示しています。この発見は、ROPの予防と治療における新たな戦略を提供し、特に資源が限られた地域において、デキサメタゾン点眼薬が簡便で経済的な治療法として重要な応用価値を持つことを示しています。
さらに、本研究はミトコンドリア機能がROPにおいて重要な役割を果たすことを明らかにし、今後のミトコンドリアと網膜血管疾患の関係に関する研究に新たな視点を提供します。ミトコンドリア機能を調節することで、他の網膜血管疾患の治療にも新たなアプローチが可能となるかもしれません。
研究のハイライト時間依存性効果：デキサメタゾン点眼薬の効果は時間依存性であり、新生血管形成のピーク前に使用することが最適であることが明らかになりました。
ミトコンドリア機能の調節：デキサメタゾンがミトコンドリア機能を改善することで新生血管形成を抑制するメカニズムが初めて明らかになり、ROPのメカニズム研究に新たな方向性を提供しました。
臨床応用の可能性：デキサメタゾン点眼薬は、簡便で経済的な治療法として、特に資源が限られた地域において広範な臨床応用の可能性を持っています。
まとめ本研究は、前臨床研究と動物実験を通じて、デキサメタゾン点眼薬がROPの予防に果たす役割とそのメカニズムを体系的に探りました。研究結果は、デキサメタゾン点眼薬がミトコンドリア機能を改善し、炎症反応を抑制することで、病的な新生血管形成を効果的に抑制することを示しています。この発見は、ROPの予防と治療における新たな戦略を提供し、科学的および臨床的に重要な価値を持っています。