非心臓手術における個別化周術期イバブラジン投与：単一施設、ランダム化、プラセボ対照、二重盲検の実現可能性パイロット試験

学術的背景

周術期心筋損傷（Perioperative Myocardial Injury, PMI）は、非心臓手術後の一般的な合併症であり、術後の死亡率や罹患率と密接に関連しています。研究によると、心拍数（Heart Rate, HR）は周術期心筋損傷の独立した危険因子です。β遮断薬は周術期の心拍数を調節し心臓合併症を予防するために使用されていますが、特に手術直前に使用すると低血圧や徐脈などの副作用を引き起こす可能性があります。そのため、より安全で効果的な心拍数調節薬の探索が研究の焦点となっています。

イバブラジン（Ivabradine）は、洞房結節のIfチャネルを選択的に阻害する薬剤で、心筋収縮力や血管緊張に影響を与えることなく心拍数を低下させることができます。近年、急性期医療環境におけるイバブラジンの研究では、安全な心拍数調節作用が示されています。しかし、イバブラジンの周術期における薬物動態および薬力学特性は十分に研究されておらず、最適な投与量や投与スケジュールはまだ不明です。したがって、本研究は、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照の実現可能性試験を通じて、個別化周術期イバブラジン投与の実現可能性を評価し、将来の大規模臨床試験の基盤を提供することを目的としています。

論文の出典

本論文は、スイスのジュネーブ大学病院（Geneva University Hospitals）の麻酔学、薬理学、集中治療、救急医学部門のMarion J. White、Isabelle Zaccaria、Florence Ennahdi-Elidrissiら研究者によって共同執筆されました。論文は2024年7月2日に「British Journal of Anaesthesia」誌に掲載され、タイトルは「Personalised perioperative dosing of ivabradine in noncardiac surgery: a single-centre, randomised, placebo-controlled, double-blind feasibility pilot trial」です。

研究デザインと方法

研究の流れ

本研究は、単一施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照の実現可能性試験であり、個別化周術期イバブラジン投与の実現可能性を評価することを目的としています。研究はジュネーブ大学病院で実施され、75歳以上または45歳以上で心血管リスク因子を持ち、中～高リスクの非心臓手術を予定している患者を対象としました。患者はランダムにイバブラジン群とプラセボ群に分けられ、手術当日の朝から術後2日目まで、1日2回、心拍数に応じてイバブラジン（2.5 mg、5.0 mg、または7.5 mg）またはプラセボを経口投与されました。

研究対象とサンプル

研究には78名の患者が参加し、そのうち39名がイバブラジン、39名がプラセボを投与されました。患者のベースライン特性には、年齢、性別、BMI、心血管疾患の既往などが含まれます。研究の主要エンドポイントは、適切な投与率と盲検成功率です。

実験方法

研究では、個別化された投与スケジュールを採用し、患者の心拍数に応じてイバブラジンの投与量を調整しました。具体的な投与スケジュールは以下の通りです： - 心拍数≤70回/分または徐脈の救急治療を受けた患者：プラセボ（Pill A）を投与。 - 心拍数71-85回/分の患者：イバブラジン2.5 mgまたはプラセボ（Pill B）を投与。 - 心拍数86-100回/分の患者：イバブラジン5.0 mgまたはプラセボ（Pill C）を投与。 - 心拍数≥101回/分の患者：イバブラジン7.5 mgまたはプラセボ（Pill D）を投与。

データ分析

研究の主要エンドポイントは、適切な投与率と盲検成功率です。適切な投与率は、患者の心拍数に基づいて正しく投与された回数を総投与回数で割った値と定義され、盲検成功率は、盲検が解除されなかった投与回数を総投与回数で割った値と定義されました。研究では、術後心筋損傷の発生率や徐脈の発生率などの副次エンドポイントも評価されました。

研究結果

主要な結果

研究では合計444回の投与が行われ、そのうち439回が適切な投与であり、適切な投与率は98.9%でした。盲検成功率は100%であり、研究の二重盲検デザインが有効に実施されたことが示されました。137回の投与（31%）はプラセボであり、患者の心拍数が≤70回/分または徐脈の救急治療を受けたためでした。術後心筋損傷の発生率は11.5%であり、イバブラジン群とプラセボ群の徐脈発生率はそれぞれ9回と8回でした。

副次的な結果

研究では、イバブラジン群の術後2日目の心拍数がプラセボ群よりも有意に低いことが明らかになりました（73.5回/分 vs. 78回/分）。術後心筋損傷の発生率は、イバブラジン群で7.7%、プラセボ群で15.4%でした。また、重篤な有害事象は観察されず、イバブラジンの安全性が確認されました。

結論と意義

本研究は、個別化周術期イバブラジン投与の実現可能性を確認し、適切な投与率と盲検成功率が予想通りに達成されました。研究結果は、イバブラジンが術後心拍数を効果的に低下させ、徐脈などの有害事象の発生率を増加させないことを示しています。しかし、術後心筋損傷の発生率が低かったことから、将来の研究ではより高リスクの患者を対象とし、臨床的意義を高めるべきであることが示唆されました。

科学的価値と応用価値

本研究は、将来の大規模臨床試験に重要な実現可能性データを提供し、個別化周術期イバブラジン投与の安全性と有効性を支持しています。研究結果は、特に高リスク患者において、イバブラジンが周術期心筋損傷を予防する有効な薬剤となる可能性を示しています。また、研究は周術期心拍数調節の重要性を強調し、将来の臨床実践に新たな視点を提供しています。

研究のハイライト

• 個別化投与スケジュール：研究では、患者の心拍数に応じてイバブラジンの投与量を調整する個別化投与スケジュールを採用し、「一括投与」方式を避けました。
• 高い盲検成功率：研究の二重盲検デザインは有効に実施され、盲検成功率は100%であり、研究結果の信頼性が確保されました。
• 低い術後心筋損傷発生率：術後心筋損傷の発生率は低かったものの、イバブラジン群ではプラセボ群よりも有意に低く、その臨床的価値が示唆されました。

その他の価値ある情報

研究では、将来の研究ではより高リスクの患者を対象とし、サンプルサイズの計算を最適化して統計学的な検出力を高めるべきであると指摘しています。また、術後の経口投与の困難さを解決するために、静脈内投与のイバブラジンを使用することを提案しています。

本研究は、周術期心拍数調節薬の開発と応用に重要な科学的根拠を提供し、幅広い臨床応用の可能性を持っています。