ME1111の構造活性相関研究：爪白癬の局所治療のための新規抗真菌剤
ME1111の構造-活性相関研究——新しい局所治療用抗真菌薬
背景紹介
爪白癬（onychomycosis）は、世界中で広く見られる疾患で、世界人口の約5.5%に影響を与えています。その中でも、遠位側縁爪下型爪白癬（distal-lateral-subungual onychomycosis, DLSO）が最も一般的なタイプです。爪白癬の治療は通常、経口薬と局所薬に依存していますが、テルビナフィン（terbinafine）やイトラコナゾール（itraconazole）などの経口薬は肝毒性や薬物相互作用のリスクがあり、一方でシクロピロックス（ciclopirox）やアモロルフィン（amorolfine）などの局所薬は安全性が高いものの、効果が比較的低いです。そのため、高効率で安全な局所抗真菌薬の開発が求められています。
Meiji Seika Pharma Co., Ltd.の研究チームは、高い爪透過性と低いケラチン親和性を持つ新しい抗真菌薬を開発するために、体系的な研究を行いました。彼らはまず、牛の蹄スライスと人間の爪を使用した効率的なin vitro評価法を確立し、内部化合物ライブラリをスクリーニングしました。その結果、フェニルピラゾール骨格を持つ化合物を発見し、さらに構造-活性相関（SAR）研究を通じてME1111を開発しました。
論文の出典
この研究は、Meiji Seika Pharma Co., Ltd.のNaomi Takei-Masuda、Maiko Iida、Makoto Ohyama、Kaori Kaneda、Kenji Ueda、Yuji Tabataによって共同で行われ、2024年11月14日に「The Journal of Antibiotics」にオンライン掲載されました。
研究のプロセスと結果
1. 化合物ライブラリのスクリーニングと一次スクリーニング
研究チームはまず、Meiji Seika Pharma Co., Ltd.の内部化合物ライブラリ（約15万種類の化合物）を一次スクリーニングし、爪白癬の主要な原因菌であるTrichophyton mentagrophytesに対する成長抑制活性を評価しました。5 µg/mLの濃度で、14,176種類の化合物（ライブラリの約10%）が選ばれ、これらの化合物はTrichophyton mentagrophytesの成長を80%以上抑制しました。
2. 二次スクリーニング：牛の蹄の透過性と抗真菌活性の評価
高い爪透過性を持つ化合物をさらに絞り込むために、研究チームは牛の蹄スライスを人間の爪の代用として使用したin vitro評価法を開発しました。この方法により、99種類の候補化合物が選ばれ、これらの化合物は牛の蹄スライス上で良好な透過性と抗真菌活性を示しました。
3. 三次スクリーニング：人間の爪の透過性と抗真菌活性の評価
三次スクリーニングでは、研究チームは候補化合物を人間の爪を使用してさらに評価しました。最終的に5種類の化合物が選ばれ、その中で化合物1が最も高い抗真菌活性と人間の爪への透過性を示しました。Turchub実験を通じて、研究チームは化合物1が人間の爪に浸透し、抗真菌活性を発揮することを確認しました。
4. 構造-活性相関（SAR）研究
研究チームは、化合物1およびその誘導体に対して体系的なSAR研究を行い、フェニルピラゾール骨格上の置換基が抗真菌活性と爪透過性に与える影響を重点的に調査しました。研究の結果、フェニル基上のヒドロキシル基（OH）が抗真菌活性に不可欠であることがわかり、一方でピラゾール環上の置換基は化合物の抗真菌活性と透過性に大きな影響を与えることが明らかになりました。一連のSAR研究を通じて、研究チームは最終的にME1111（化合物28）を最適な候補薬として決定しました。
5. ME1111の作用機序研究
研究チームはさらに、ME1111の作用機序を研究し、これがTrichophyton mentagrophytesのコハク酸脱水素酵素（succinate dehydrogenase）を選択的に阻害することで抗真菌作用を発揮することを発見しました。一方で、ヒトの相同酵素への影響は少なく、薬物の安全性が確保されています。
研究の結論と意義
この研究は、体系的な化合物スクリーニングとSAR研究を通じて、新しい局所抗真菌薬ME1111の開発に成功しました。ME1111は高い爪透過性と強力な抗真菌活性を持ち、ヒトに対する毒性も低く、臨床応用の可能性が高いです。この研究は、爪白癬の治療に新しい薬剤選択肢を提供するだけでなく、将来の抗真菌薬開発に重要な参考資料を提供しています。
研究のハイライト
- 効率的なスクリーニング方法：研究チームは、牛の蹄スライスと人間の爪を使用したin vitroスクリーニング法を開発し、化合物の爪透過性と抗真菌活性を効率的に評価しました。
- 構造-活性相関研究：体系的なSAR研究を通じて、研究チームは化合物の構造を最適化し、最終的にME1111を最適な候補薬として決定しました。
- 作用機序研究：研究チームはME1111の作用機序を解明し、その臨床応用に理論的サポートを提供しました。
その他の価値ある情報
この研究は、Meiji Seika Pharma Co., Ltd.の支援を受けて行われました。研究チームは、論文執筆中に貴重な意見を提供してくださったSojiro Shiokawa博士とTakeshi Furuuchi博士、および化合物の機器分析をサポートしてくださったTakashi Murata博士に特に感謝の意を表しています。
この研究を通じて、Meiji Seika Pharma Co., Ltd.は新しい抗真菌薬を開発しただけでなく、将来の抗真菌薬開発に重要な技術と方法論を提供しました。