年齢依存性のマクロピノサイトーシスは、進行性膵臓癌におけるKRAS-G12D標的療法に対する抵抗性を引き起こす

2025-02-13 Thu
学術的背景と問題膵管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC）は非常に侵襲性の高いがんであり、5年生存率は極めて低く、主に後期診断と限られた治療選択肢がその原因です。PDAC患者の約95%にKRAS遺伝子変異が存在し、その中でもKRAS-G12D変異が最も一般的です。KRAS変異は長い間「薬剤化不可能」なターゲットとされてきましたが、近年KRAS-G12C変異を標的とする新しい阻害剤（例：Adagrasib）がブレークスルーを達成し、KRAS-G12Dを標的とする阻害剤MRTX1133も臨床開発中です。しかし、MRTX1133はPDAC治療において耐性の問題に直面しています。本研究は、KRAS-G12D阻害剤MRTX1133耐性の分子的メカニズムを明らかにし、潜在的な解決策を提案することを目的としています。
論文の出所本研究は、Changfeng Li、Yuanda Liu、Chang Liuらによる共同研究で、彼らはそれぞれ吉林大学中日連合医院内視鏡センター、広州医科大学第三付属医院DAMP研究所、中南大学湘雅第二医院腫瘍科、およびテキサス大学サウスウエスタン医療センター外科に所属しています。論文は2025年1月29日にScience Translational Medicine誌に掲載され、「Age-dependent macropinocytosis drives resistance to KRAS-G12D–targeted therapy in advanced pancreatic cancer」と題されています。
研究のプロセスと結果研究のプロセス耐性とAGER発現の相関分析

研究者らは、ヒトPDAC細胞株（PANC-1およびPANC 04.03）を免疫不全マウス（NSG）に移植し、腫瘍が150-250 mm³に成長した後、MRTX1133または対照薬を3週間投与しました。結果、PANC-1群では53.3%のマウスがMRTX1133に感受性を示しましたが、46.7%は耐性を示しました。mRNA発現解析により、耐性腫瘍ではAGER（終末糖化産物特異的受容体）の発現が顕著に上昇していることが明らかになりました。この結果は、PANC-1、PANC 04.03、およびKPCマウスモデルで確認されました。
MRTX1133耐性におけるAGERのメカニズム研究

AGERが耐性に及ぼす影響を検証するため、研究者らはPANC 04.03細胞でAGERを過剰発現させたところ、これらの細胞はin vitroおよびin vivoでMRTX1133に対して耐性を示しました。逆に、CRISPR-Cas9技術を用いてAGERをノックアウトすると、PANC-1細胞のMRTX1133に対する感受性が著しく高まりました。さらなる実験により、AGERがDiaphanous-related Formin 1 (Diaph1)と相互作用することで、Rac1依存性のマクロピノサイトーシス（大胞飲作用）を促進し、細胞内アミノ酸の取り込みと抗酸化剤グルタチオン（GSH）の合成を促進し、MRTX1133耐性を引き起こすことが明らかになりました。
マクロピノサイトーシスとGSH合成の関係

研究者らは、MRTX1133処理された耐性腫瘍で蛍光標識デキストラン（FITC-dextran）の取り込みが増加していることを発見し、マクロピノサイトーシスが増強していることを示しました。マクロピノサイトーシスを抑制する（EIPAを使用）か、AGER-Diaph1相互作用を阻害する（RAGE229を使用）ことで、MRTX1133の抗がん活性が著しく増強されました。さらに、マクロピノサイトーシスが血清アルブミン（BSA）の取り込みを促進し、GSHの合成を促進することで、細胞死を抑制し耐性を増強することがわかりました。
高糖質および高脂肪食がAGER発現とMRTX1133効果に及ぼす影響

高糖質および高脂肪食モデルでは、AGER発現が顕著に上昇し、MRTX1133の効果が弱まることが明らかになりました。高脂肪食誘発糖尿病マウスでは、AGERノックアウトによりMRTX1133の効果が回復しました。この発見は、高糖質および高脂肪食がAGER発現を上昇させることで、MRTX1133の効果に影響を及ぼすメカニズムを明らかにしています。
AGER依存性マクロピノサイトーシスを標的とした併用療法

研究者らは、PDAC患者由来の異種移植モデル（PDX）およびKPCマウスモデルで、MRTX1133とRAGE229またはEIPAの併用療法が抗がん効果を著しく増強し、マウスの生存期間を延長することを発見しました。さらに、併用療法は高移動度群タンパク質B1 (HMGB1)の放出を誘導し、CD8+ T細胞の抗腫瘍免疫応答を活性化しました。
主な結果と論理的関係AGER発現と耐性の関連：研究はまずin vivo実験により、MRTX1133耐性腫瘍におけるAGERの高発現を確認し、さらにCRISPR-Cas9および過剰発現実験により、AGERが耐性に直接関与していることを検証しました。

AGER-Diaph1複合体がマクロピノサイトーシスを促進：AGERはDiaph1と相互作用し、Rac1依存性のマクロピノサイトーシスを活性化し、アミノ酸取り込みとGSH合成を促進することで、細胞死を抑制します。

マクロピノサイトーシスとGSH合成の関連：マクロピノサイトーシスまたはGSH合成を抑制することで、MRTX1133の効果が著しく増強され、マクロピノサイトーシスが耐性の主要なメカニズムであることが示されました。

高糖質および高脂肪食がAGER依存性耐性を増強：高糖質および高脂肪食実験を通じて、肥満や糖尿病などの環境要因がAGER発現を上昇させ、MRTX1133耐性をさらに悪化させるメカニズムが明らかになりました。

併用療法の潜在的な可能性：MRTX1133とRAGE229またはEIPAの併用療法は、抗がん効果を増強するだけでなく、HMGB1放出を誘導することで抗腫瘍免疫応答を活性化します。
結論と意義本研究は、AGER依存性マクロピノサイトーシスがKRAS-G12D阻害剤MRTX1133耐性の新しいメカニズムであることを明らかにしました。AGER-Diaph1複合体またはマクロピノサイトーシスを標的とすることで、研究者らはPDAC耐性を克服する新しい治療戦略を提供しています。さらに、高糖質および高脂肪食がAGER発現を上昇させてMRTX1133効果に影響を与えるメカニズムを明らかにし、臨床における代謝疾患患者の治療に重要な根拠を提供しました。本研究は重要な科学的価値を持つだけでなく、PDACの臨床治療に新しい視点を提供しています。
研究のハイライト新しい耐性メカニズムの発見：AGER依存性マクロピノサイトーシスがKRAS-G12D阻害剤MRTX1133耐性の主要なメカニズムであることを初めて発見しました。

標的治療の潜在的な価値：AGER-Diaph1複合体またはマクロピノサイトーシスを抑制することで、MRTX1133の効果を著しく増強し、PDAC治療の新しいターゲットを提供します。

環境要因の影響：高糖質および高脂肪食がAGER発現を上昇させてMRTX1133効果に影響を与えるメカニズムを明らかにし、臨床における代謝疾患患者の治療に重要な根拠を提供しました。

免疫応答の活性化：併用療法はHMGB1放出を誘導し、CD8+ T細胞の抗腫瘍免疫応答を活性化します。これはPDACの免疫治療に新しい視点を提供します。
その他の価値ある情報本研究は、AGER依存性マクロピノサイトーシスがKRAS-G12D阻害剤に限定されず、KRAS-G12C阻害剤や他の標的治療でも役割を果たす可能性があることも発見しました。さらに、研究で使用されたハイスループットスクリーニングとゲノム編集技術は、将来のがん研究に重要な方法論的サポートを提供しています。