化学暴露組が神経変性疾患に与える影響の評価

2024-05-17 Fri
化学暴露が神経変性疾患のリスクに及ぼす影響の評価はじめに近年、溶剤から農薬に至るまで、多くの環境化学物質が神経変性疾患の発症と進行に関係していると考えられています。しかしながら、これまでアルツハイマー病、パーキンソン病、その他の神経変性疾患に関連する数十の遺伝子を発見してきた全ゲノム関連研究のような体系的な方法は不足していました。幸いなことに、現在では数百から数千の化学的特性を暴露範囲で研究することができます。この新しい手法は、質量分析技術の進歩を利用して、ゲノムデータを補完する暴露データを生成し、神経変性疾患のより良い理解を可能にします。
寿命の延びに伴い、年齢に関連する神経変性疾患は、障害と死亡の主な原因となっています。最も一般的な2つの神経変性疾患であるアルツハイマー病(AD)とパーキンソン病(PD)は、それぞれ世界中で4500万人と600万人以上の人々に影響を与えています。臨床症状は異なりますが、これらの疾患には、ミスフォールドタンパク質の集積、タンパク質分解系の障害、ミトコンドリア機能障害、血液脳関門(BBB)透過性の増加、神経炎症などの共通の発症機序があります。これらのプロセスは最終的に神経細胞死に至ります。
これらの疾患には類似した発症プロセスがありますが、年齢以外には共通の原因がこれまで発見されていません。ADとPD(散発例のほとんどが該当)は、遺伝的および環境的リスク因子の組み合わせによる多因子疾患です。発見された複数の感受性遺伝子座はそれぞれの疾患に特異的であり、一部の症例しか説明できません。したがって、環境暴露と神経変性疾患の関係を探ることが非常に重要です。
論文の情報本論文は、S. Lefèvre-Arbogast(ボルドー大学)、J. Chaker(レンヌ大学)、F. Mercier(レンヌ大学)、R. Barouki(パリ市立大学)、X. Coumoul(パリ市立大学)、G.W. Miller(コロンビア大学)、A. David(レンヌ大学)、C. Samieri(ボルドー大学)によって執筆されました。
この論文は、2024年5月発行の『ネイチャー・ニューロサイエンス』誌第27巻に掲載されました。
研究内容と発見化学暴露と神経変性疾患の疫学的証拠ほとんどの研究は、農薬、金属、溶剤、微小粒子状物質(PM2.5)に集中しています。現時点で最も一貫した証拠は、職業上の農薬暴露とPDリスクの増加、次いでADリスクの増加との関連です。一部のバイオマーカー研究でも、低レベルの暴露と疾患リスクの増加が関連していることがわかっています。一方、金属、溶剤、PM2.5に関する証拠はより少なく、一貫性がありません。合成添加剤(難燃剤、プラスチック化合物など)に関する疫学的証拠はほとんどありません。
神経変性疾患関連メカニズムに対する化学物質の毒性影響数多くの実験研究により、様々な化学物質が酸化ストレス、ミトコンドリア機能障害、神経伝達物質の異常、ミスフォールディングタンパク質の集積、神経炎症、BBB透過性の変化など、神経変性疾患に関連する複数の分子経路に影響を与えることが示されています。金属、農薬、有機溶剤、燃焼汚染物質の研究が最も多く、新型殺虫剤や合成添加剤の研究は少ないです。
研究の空白と課題暴露経路の統合、注目する化学物質リストの拡大

既存研究では、新型殺虫剤、難燃剤、過フッ素化合物、可塑剤など、神経系に毒性影響を及ぼす可能性のある多くの新興化学物質への暴露が無視されています。さらに、マイクロプラスチックやナノ材料の神経系への影響についての研究もほとんどありません。
動物モデルから人体への健康影響の外挿には課題あり
動物モデルでは非現実的な投与方法が一般的に使用されており、代謝物の毒性がほとんど考慮されていません。細胞やオルガノイドモデルも実際の暴露パターンを反映しづらい課題があります。
神経毒性予測手法の改善
化学物質の体内動態(toxicokinetics)データが限られており、それらが脳に到達して有害影響を及ぼすリスクの予測が困難です。
混合暴露の影響を解明
既存研究のほとんどが単一の化学物質に焦点を当てており、複雑な環境下で複数の化学物質が共同して加算効果や相乗効果を生む可能性を無視しています。
高スループット分子手法による内在的化学暴露プロファイルの描画エクスポソーム(exposome)の概念は、環境暴露と生物学的応答を同一の枠組みに統合します。高分解能質量分析(HRMS)技術の進歩により、生物学的サンプル中の数千種類の外因性化学物質とその代謝物を同時に測定できるようになり、神経変性疾患と化学暴露の関連を探る前例のない機会が生まれました。
HRMSには検出能力と化学空間カバー範囲の制限、注釈プロセスの複雑さなどの技術的課題がありますが、全体としては革新的な手法です。いくつかの予備的HRMS研究では、ADやPDに関連する化学種が発見されており、今後の大規模疫学研究の土台となっています。
要約化学暴露は神経変性疾患の発症の重要な環境リスク要因である可能性がありますが、現在の研究には重大な不足があります。HRMSなどの新興手法を開発することで、化学暴露全体を系統的に評価し、神経変性疾患との関連を明らかにすることができるかもしれません。将来的には、遺伝学、環境学、生物学などの異分野間の緊密な連携が、この複雑な学際的領域の包括的な理解に不可欠です。
キーワード:化学暴露プロファイル、エクスポソミクス(exposomics)、神経変性疾患、高分解能質量分析(HRMS)、アルツハイマー病、パーキンソン病