科学論文報道

科学分野における発見はしばしば自然現象の理解や実際の応用改善に大きな意義をもたらすことがあります。最近、『Science Immunology』に掲載された研究論文「Serine enrichment in tumors promotes regulatory T cell accumulation through sphinganine-mediated regulation of c-Fos」(2024年4月19日、Sci. Immunol. 9, eadg8817) は、腫瘍中のセリンの豊富さが調節性T細胞（Treg cells）の蓄積および抗腫瘍免疫に与える影響を明らかにしました。本稿では、同研究の背景、方法、結果、意義について詳細に説明します。

研究背景

これまでの研究では、T細胞に基づいた免疫療法が癌治療において大きな可能性を秘めていることが示されました。しかし、腫瘍の微小環境（TME, Tumor Microenvironment）が免疫抑制的な特性を持つため、既存の免疫療法の効果は限定的です。CD4+調節性T細胞（Treg cells）は転写因子FoxP3を発現することで抗腫瘍免疫反応を抑制します。Treg細胞を一時的に除去することで腫瘍の成長が減少するため、Treg細胞がTME内でどのように分化し蓄積するかを理解することは、TME内の免疫抑制を解除し、より効果的な免疫療法を実用化するために重要です。

TME内の栄養物質のスペクトルは非癌組織と大きく異なります。多くの証拠が、栄養物質のスペクトルの変化が抗腫瘍T細胞反応に影響を与えることを示しています。したがって、TME内の代謝物を系統的かつ大規模でバイアスのない定量的研究を行い、免疫抑制代謝物を特定し潜在的な代謝経路を明らかにすることが、新たな抗腫瘍免疫反応のターゲットとして重要です。

研究出典

この研究は、Ma Sicong（施聡）、Roger Sandhoff、Xiu Luo（羅秀）など複数の科学者によって共同で行われ、研究機関として中国科学技術大学基礎医学院、ドイツ癌研究センター、南京医科大学生殖医科学国家重点実験室などが関与しています。この研究結果は2024年4月19日の『Science Immunology』に掲載されました。

研究プロセス

代謝プロファイリング分析

研究ではまず、Biocrates MXP Quant 500キットを用いて、B16メラノーマ、小鼠メラノーマおよびMC-38結直腸腫瘍を有する小鼠の腫瘍間質液（TIF）および血漿中の630種類の代謝物を測定しました（図1、aからc）。主要な代謝群には脂肪酸およびその関連物質、スフィンゴ脂質、リン脂質などが含まれていました。主成分分析（PCA）およびヒートマップ分析により、TIFサンプル中の特定のアミノ酸、脂質、例えばスフィンゴ脂質が血漿サンプルよりも顕著に高いことが示され、スフィンゴ脂質の合成代謝経路の基質がTMEに蓄積していることが示唆されました。

スフィンゴ脂質合成経路とTreg細胞蓄積

次に、研究はTreg細胞特異的にSptlc2を欠損したモデル小鼠（Sptlc2fl/flFoxp3yfp-cre）およびセリンを含まない食事を与えた戦略を採用しました。結果は、セリンの豊富さがSptlc2依存のメカニズムを通じてTME内のTreg細胞の蓄積を促進し、セリンまたはSptlc2の欠如はTreg細胞の蓄積を著しく減少させることを示しました。

特定代謝物の作用機構

さらなる分析により、スフィンガニン（Sphinganine）という中間代謝物が直接転写因子c-Fosに結合し、目的遺伝子（例えばPDCD1、PD-1をコード）の転写を促進することで、in vitroでのTreg細胞の分化を増加させることが明らかになりました。pd-1はc-Fos依存であり、c-Fosはc-Junの協力パートナーとしてpdcd1のプロモーター領域にNFAT1, NFAT2と協力してpd-1タンパク質の発現に影響を与えます。

細胞機能と腫瘍抑制効果

さらに、Treg細胞特異的にSptlc2を欠損した小鼠では腫瘍成長が著しく抑制されることが示されました。この結果は、Sptlc2がTreg細胞の蓄積および腫瘍免疫抑制における重要な役割を果たしていることを示しています。特に、腫瘍微小環境におけるc-Fosの表現を分析することにより、c-FosがPDCD1遺伝子の表現を促進し、FoxP3の表現を増加させ、Treg細胞の分化を強化することが明らかになりました。

研究結果と意義

主な発見

この研究は、TMEにおけるセリンおよびパルミチン酸の豊富さがSptlc2依存のスフィンゴ脂質合成経路を通じてTreg細胞の蓄積を促進することを明らかにしました。特に、スフィンガニンが第二メッセンジャー分子としてTME内の外的な代謝情報を核内信号に変換し、Treg細胞の分化を促進することを確認しました。

科学的価値と応用前景

この発見は、腫瘍微小環境における免疫抑制メカニズムの理解に新たな洞察を提供し、将来的な癌免疫療法に新しいターゲットをもたらします。セリンおよびスフィンゴ脂質合成経路を調節することで、新しい免疫療法の方法が開かれ、腫瘍治療