稀な膵臓癌未分化肉腫サブタイプのゲノム特性

学術背景

膵管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma、PDAC）は最も致命的な癌の一つであり、早期侵襲と転移の特徴を持っています。未分化肉腫癌（Undifferentiated Sarcomatoid Carcinoma、USC）はPDACの中でも特に凶悪で稀なサブタイプであり、全PDAC症例の2%-3%を占めています。USCの組織学的特徴には腺体分化の欠如と間質様紡錘形細胞の存在が含まれます。その稀少性のため、USCのゲノム景観および腫瘍微小環境（Tumor Microenvironment, TME）は十分に表現されておらず、既存の情報は主に症例報告や小規模なコホート研究に基づいています。

先行の一部症例報告では、免疫チェックポイント阻害剤がUSCの治療に有効である可能性が示唆されています。これに対し、免疫療法はPDACの治療では効果が乏しい傾向にあります。しかし以前、6名のUSC患者を対象としたコホート研究ではPD-L1とNotch遺伝子の発現に正の相関が見られました。他の癌種では、Notchの発現が免疫チェックポイント阻害の臨床応答予測と関連があるため、この経路を通じたUSCの標的治療が示唆されています。

研究出典

本研究論文は、Erik B. Faber、Harris B. Krause、Khalid Amin、Philip Walker、Peter J. Hosein、Anthony F. Shields、Heinz-Josef Lenz、Ajay Prakash、Sanjay Goel、Matthew Oberley、Giuseppe Malleo、Claudio Luchini、Justin Hwang、Vaia Florou、Ignacio Garrido-Laguna、Emil Louなど多くの学者によって執筆され、彼らはそれぞれUniversity of Minnesota、Caris Life Sciences、University of Miami、Wayne State University、University of Southern California、University of Utahなどの機関に所属しています。論文は2024年5月9日にJCO Precision Oncology誌に掲載されました。

研究プロセスおよび方法

サンプルおよび病理評価

研究には20例のUSCサンプルと5,562例の非USC PDACサンプルが使用され、サンプルはCaris Life Sciencesから提供され、採取期間は2016年から2022年です。これらのサンプルは認証された消化器病理学者による中央病理評価を通じて診断が確認され、Halo APプラットフォームを使用して組織学的評価が行われました。USCの診断基準に合致しない腫瘍は除外され、わずかに未分化成分を含むUSC症例は含めました。

ゲノムシーケンス

パラフィン包埋された腫瘍サンプルを微量切断して腫瘍部分を濃縮し、Illumina社のNextSeqプラットフォームを用いて592遺伝子パネルのターゲットシーケンシングを行うか、同社の技術を用いて全エクソームシーケンス（Whole-Exome Sequencing, WES）を行いました。シーケンスカバレッジは平均500倍であり、データ解析は変異頻度とアンプリコンカバレッジに基づいて変異を検出しました。

遺伝子変異の識別

遺伝子変異は認証された分子遺伝学者によって解釈され、米国医学遺伝学およびゲノミクス学会の基準に従って分類されました。データはPathogenic（病原性）およびLikely Pathogenic（可能性の高い病原性）変異を突変として分類し、Benign（良性）、Likely Benign（可能性の高い良性）、およびVariant of Unknown Significance（意義不明変異）を除外しました。

腫瘍免疫微小環境（TME）の分析

RNAシーケンシングデータのQuantiseqアルゴリズムを用いてRNA逆畳み込み解析を行い、TME内の免疫細胞の割合を推定し、腫瘍変異負荷（Tumor Mutational Burden, TMB）およびマイクロサテライト不安定性（Microsatellite Instability, MSI）状態を測定しました。

研究結果

臨床および遺伝子変異の特徴

20例のUSC患者において、最も一般的な変異遺伝子はTP53（95%）、KRAS（84%）、およびCDKN2A（21%）であり、これらの遺伝子は非USC PDACでも高頻度に変異していました。KRAS変異のうち、G12D、G12V、G12R型変異はそれぞれ56%、31%、13%を占めました。顕著な差異としては、腫瘍抑制遺伝子MSH6（11%）、MLH3（8%）、およびCTCF（5.3%）などの変異が含まれました。

免疫チェックポイントマーカーおよび治療標的

非USC PDACと比較して、USC腫瘍ではPD-L1陽性表現が顕著に増加していました（63% v 16%、p < .001）。また、中性粒細胞（8.99% v 5.55%、p = .005）、樹状細胞（1.08% v 0.00%、q = 0.022）、および免疫チェックポイント遺伝子PDCD1LG2（4.6% v 1.3%、q = 0.001）、PDCD1（2.0% v 0.8%、q = 0.060）およびHAVCR2（45.9% v 21.7%、q = 0.107）の表現も増加していました。これらの結果は、USC腫瘍における免疫チェックポイント阻害剤の応用をさらに探求することを示唆しています。

議論と結論

本研究は、これまでにUSC腫瘍に対して行われた最大規模の分子解析です。USCと非USC PDACの主要なドライバー遺伝子変異は類似していますが、USC腫瘍におけるPD-L1発現およびPDCD1LG2遺伝子の発現の顕著な増加は、その免疫標的療法の可能性に注目を集めています。また、USC腫瘍はB細胞が少なく、中性粒細胞とM2マクロファージが多いことから、そのTMEがより免疫抑制的である可能性が示唆されました。

意義と価値

本研究は詳細なゲノム解析を通じてUSCの独自の免疫学的特徴を明らかにし、免疫チェックポイント阻害剤を用いたこの凶悪なPDACサブタイプの治療の潜在可能性を示唆しています。USCの臨床症例数は少ないものの、研究で提示されたマーカーと潜在的標的は今後の治療戦略に有力な根拠を提供します。さらに研究は、免疫療法を受けたUSC患者と受けなかった患者の予後の比較や、これらの患者と非USC PDAC患者との治療効果の違いを含むべきです。