综合外周血免疫谱分析揭示患癌患者的五种免疫治疗反应类型

风湿和免疫学 基础医学 肿瘤学 生命科学 免疫学 医学
外周血 免疫谱分析 免疫治疗 癌症 机器学习

关于癌症患者外周血免疫特征分析的研究报告

癌症是全球范围内重大且广泛存在的健康问题，尽管近年来在癌症治疗方面取得了显著进展，但依然有许多挑战亟待解决，包括如何准确预测患者对不同治疗的反应。免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（免疫检查点blockade，ICB）在过去十年中取得了显著进展，但大多数患者的反应率仍然难以预测，并且常常出现严重的免疫相关副作用。因此，全面诊断和一致性分析模型以评估患者免疫系统的状态，以监测治疗反应和预测是迫切需要的。

本文源头

这篇题为《comprehensive peripheral blood immunoprofiling reveals five immunotypes with immunotherapy response characteristics in patients with cancer》的文章于2024年5月13日发表在《Cancer Cell》期刊上。本文的作者团队包括Daniiar Dyikanov、Aleksandr Zaitsev、Tatiana Vasileva等，主要来自于Bostongene, Corp. (Waltham, MA, USA)，以及Thomas Jefferson University (Philadelphia, PA, USA)和The Parker Institute for Cancer Immunotherapy (San Francisco, CA, USA)。

背景介绍

人类免疫系统在应对衰老、微生物暴露、代谢变化和慢性疾病如癌症的免疫挑战过程中表现出高度的多样性。免疫系统的组成决定了个体对不同免疫刺激（包括抗癌治疗）的反应能力。对外周血白细胞的分析已显示出这些免疫细胞在癌症治疗选择中的潜在价值。然而，系统性免疫分析目前还未作为常规手段应用于癌症患者的评估中，主要限制在于缺乏标准化的分析方法。本研究旨在开发一个利用高参数流式细胞术的临床免疫特征分析平台，以评估癌症患者不同的免疫细胞组成及其与不同治疗反应的关系。

研究流程

研究工作流

为了实现这一目标，作者开发了一个结合多参数流式细胞术和机器学习（ML）平台的免疫特征分析系统。在整个研究过程中，涉及以下几个主要步骤：

  1. 样本采集与处理：从408名健康志愿者和442名癌症患者处收集外周血样本，并使用红细胞去除的技术处理样本。
  2. 抗体面板设计：设计了10个拟合的抗体面板（9个特定细胞类型面板和一个通用骨架面板），用来覆盖不同免疫细胞亚群。
  3. 流式细胞术分析：通过多色流式细胞术分析从外周血中分离的白细胞，利用抗体面板对所有CD45+的细胞进行定量分析。
  4. 机器学习模型训练：对流式细胞术的数据进行手动标记，并用这些标记的数据训练机器学习梯度提升模型，以自动识别不同的免疫细胞亚群。
  5. 数据验证与分析：利用训练好的模型对癌症患者和健康志愿者的样本进行系统性分析，以发现诊断或预后显著的免疫细胞组成差异。

主要实验结果

通过对健康志愿者和癌症患者的初步比较，发现单核细胞以及CD4+、CD8+ T细胞和B细胞等具有显著差异。在进一步的大规模分析中，作者共识别出五种免疫类型（immunotypes），每种类型都有独特的细胞类型分布和基因表达特征。这些免疫类型包括：

  1. G1 类型：富含幼稚的CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和B细胞。
  2. G2 类型：表现出较高比例的分化的CD4+中央和过渡记忆T细胞，以及CD39+调节性T细胞。
  3. G3 类型：增加了成熟的NK细胞以及PD-1+、TIGIT+的CD8+ T细胞。
  4. G4 类型：包括NKT细胞、终末分化效应记忆CD45RA+和CD45RA-的CD4+和CD8+ T细胞。
  5. G5 类型：富含经典的单核细胞、HLA-DRlow的单核细胞和中性粒细胞。

此外，为了验证这些免疫类型的医疗意义和实用性，作者利用散在光谱聚类、基因表达谱分析和系统免疫反应评估创建了免疫类型（ immunotype-based signature scores）评分系统，并将其应用于一系列癌症患者治疗反应的研究中。

研究意义

该研究通过结合高参数流式细胞术和机器学习技术，开发了一种新的临床免疫特征分析平台。研究表明，外周血免疫类型不仅能反映患者的免疫系统状态，还能预测癌症患者对不同治疗（如免疫治疗）的反应。这一平台可以在癌症患者中普遍应用，通过简单的血液检测来分层预后和治疗反应，提高了临床治疗的针对性和有效性。

研究亮点

  1. 新颖的方法：利用流式细胞术结合机器学习模型，开发了一个高效的临床免疫特征分析平台。
  2. 多参数分析：通过十个覆盖广泛的抗体面板进行系统性的免疫细胞分型，实现了650个细胞类型和激活状态的全面分析。
  3. 免疫类型评分系统：开发了一个基于免疫类型的连续评分系统（immunotype-based signature scores），可以较好地解释癌症患者不同治疗反应的系统性免疫情况。
  4. 广泛应用性：验证了五种免疫类型在多种癌症类型和治疗反应中的普遍存在性和适用性，展示了该平台的广泛临床价值。

总结

这项研究通过系统的免疫特征分析，揭示了癌症患者外周血中五种保守的免疫类型，并评估了它们与免疫治疗反应的关系。该研究成果不仅为免疫治疗的个性化治疗提供了新的视角和工具，还为临床医生提供了一种简单易行的免疫检测方法，提高了癌症治疗的预测和监测能力。在未来，进一步的研究和应用不仅可以简化癌症患者的诊疗流程，还可以推动免疫疗法的优化和发展。