将STING功能带回到BH3模拟药物来治疗TP53突变的血液肿瘤
将STING功能运用到BH3模拟药物来治疗TP53突变的血液肿瘤
在最新发表在《Cancer Cell》上的文章《Putting the sting back into BH3-mimetic drugs for TP53-mutant blood cancers》中，Sarah T. Diepstraten等人进行了深入研究，探讨了如何增强BH3模仿药物在TP53突变血液癌症中的疗效。这项研究由Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research (WEHI)的团队进行，与墨尔本大学、彼得麦卡勒姆癌症中心和皇家墨尔本医院等多家机构合作，发表于2024年5月13日。
背景
TP53突变的血液癌症，如急性骨髓性白血病(AML)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)，在临床治疗中面临巨大挑战。尽管BH3模仿药物如venetoclax帮助抑制抗凋亡蛋白BCL-2，从而诱导癌细胞凋亡，但TP53突变的恶性肿瘤对这种治疗的反应较差，导致患者往往预后较差。这篇文章的研究目标是解决这一问题，探索如何提高BH3模仿药物对TP53突变血液癌症的疗效。
研究方法
研究人员发现，在TP53功能正常的情况下，BH3模仿药物诱导的线粒体外膜通透性(MOMP)可以激活P53，进而增强BH3-Only蛋白的表达，促进凋亡过程。然而，在TP53突变的癌细胞中，这一正反馈机制失效，导致治疗效果不佳。因此，他们提出通过激活cGAS/STING路径，使BH3-Only蛋白的表达方式独立于P53，从而提升治疗效果。
研究团队使用了多种实验模型，包括TP53突变的小鼠淋巴瘤模型、人类NK/T细胞淋巴瘤和急性髓性白血病细胞，验证了他们的发现。关键步骤如下：
细胞与药物处理：在使用BH3模仿药物之前对细胞进行QVD-OPh预处理（以阻断凋亡的下游效应，从而纯粹地研究上游机制）。
免疫印迹（Western Blot）与定量PCR：检测P53及其下游目标基因如NOXA、PUMA和BIM的表达情况，明确BH3模仿药物是否激活了P53通路。
CRISPR-Cas9基因编辑：生成TP53、Bax/Bak、STING缺失的细胞株，进一步明确这些基因在BH3模仿药物介导的凋亡中所起的作用。
RNA测序与分析：通过RNA测序对比处理前后的细胞，了解基因表达变化的全貌，并通过基因集富集分析（GSEA）鉴定活跃的信号通路。
组合药物治疗：将STING激动剂与BH3模仿药物联合使用，测试其对TP53突变细胞的联合疗效，并通过细胞竞争实验确定药物组合对细胞存活率的影响。
体内实验：采用Rag1-/-免疫缺陷小鼠移植淋巴瘤细胞，观察药物联合治疗对实体瘤生长和小鼠存活时间的影响。
研究结果
研究表明，BH3模仿药物诱导的MOMP激活了P53，从而增强了BH3-Only蛋白的表达。这一正反馈机制在TP53突变的癌细胞中失效，导致治疗效果大打折扣。然而，通过使用STING激动剂，如ADU-S100或DIABZI，不依赖P53也能显著提升BH3-Only蛋白的表达水平，进而提升凋亡信号。这一发现不仅在小鼠模型中得到验证，还在人体恶性肿瘤细胞株中取得了类似结果。
针对带有TP53突变的小鼠淋巴瘤细胞、人类NK/T细胞淋巴瘤和急性髓性白血病细胞的试验显示，STING和BH3模仿药物的联合治疗显著提高了细胞杀伤效果，减少了耐药性风险。这些结果为将来临床上快速应用这一组合疗法奠定了基础。
结论
这项研究阐明了P53在BH3模仿药物诱导凋亡中的作用机制，发现了通过激活cGAS/STING路径可以不依赖P53提升BH3-Only蛋白的表达，提出了STING激动剂和BH3模仿药物联合治疗这一创新性方案。此方案特别适用于TP53突变的恶性血液肿瘤患者，具有重要的临床应用潜力。
亮点
- 创新机制：首次揭示P53在BH3模仿药物诱导的凋亡中的正反馈机制。
- 组合疗法：提出STING激动剂与BH3模仿药物联合治疗的方案，对TP53突变血液癌症患者具有显著疗效。
- 临床潜力：由于涉及药物已在临床试验或应用中，这一研究结果有望迅速转化为临床治疗方案。
意义与价值
这一研究不仅为TP53突变血液癌症患者提供了新的治疗方案，也为进一步理解P53的肿瘤抑制功能提供了新视角，揭示了BH3模仿药物与STING路径在癌症治疗中的潜在应用。这些发现具有重要的科研与临床意义，将对未来恶性血液肿瘤治疗策略的制定产生深远影响。