褪黑素通过肠-胎盘-胎儿轴缓解热暴露诱导的胎儿生长限制
Melatonin 通过肠-胎盘-胎儿轴缓解高温暴露诱导的胎儿生长受限
研究背景
全球气候变暖已成为人类健康的一大威胁，尤其是对孕妇和胎儿的影响更为显著。研究表明，高温暴露会增加早产、死胎、胎盘功能不全和胎儿生长受限等不良妊娠结局的风险。尽管已有研究探讨了热应激（Heat Stress, HS）对生殖功能的直接影响，但肠道微生物群在其中的潜在作用尚未充分探索。肠道微生物群通过肠-胎盘轴在胎儿发育和生长中起着至关重要的作用。研究发现，肠道微生物失调与孕期疾病（如先兆子痫）和胎儿生长受限密切相关。此外，炎症在不良妊娠结局中扮演了重要角色，而褪黑素（Melatonin, MEL）作为一种具有抗氧化和抗炎作用的内源性激素，已被证明在缓解孕期炎症和氧化应激方面具有潜在效果。
本研究首次探讨了褪黑素通过调节肠道微生物群缓解热应激诱导的胎儿生长受限的机制，旨在为全球温度上升对脆弱人群的不良影响提供新的干预靶点。
论文来源
该研究由 Jia-Jin Wu、Xiaoyu Zheng、Caichi Wu 等作者团队完成，团队成员来自 华南农业大学动物科学学院、韶关学院亨利福克生物与农学院、岭南现代农业实验室等机构。论文于 2024年2月 发表在 Journal of Advanced Research 上，题为《Melatonin alleviates high temperature exposure induced fetal growth restriction via the gut-placenta-fetus axis in pregnant mice》。
研究流程与结果
1. 研究设计与动物模型
研究人员首先建立了热应激诱导的孕鼠模型，将孕鼠分为三组：对照组（CON）、热应激组（HS）和热应激+褪黑素组（HS+MEL）。热应激组和HS+MEL组每天在12:00-14:00期间暴露于38°C高温环境，其余时间保持在25±2°C。HS+MEL组同时口服10 mg/L褪黑素。
2. 胎儿生长受限的评估
研究发现，热应激导致孕鼠体重显著下降，胎儿体重和胎盘重量也显著降低。然而，褪黑素补充显著缓解了这些不良影响，恢复了胎儿体重和胎盘功能。这表明褪黑素能够有效缓解热应激诱导的胎儿生长受限。
3. 肠道屏障功能的评估
热应激显著增加了孕鼠肠道氧化应激和炎症标志物的表达，并降低了肠道紧密连接蛋白（如Occludin和Claudin-1）的表达，表明肠道屏障功能受损。褪黑素补充显著改善了这些指标，恢复了肠道屏障功能。
4. 肠道微生物群分析
通过16S rRNA基因测序，研究人员发现热应激导致肠道微生物群失调，主要表现为有益菌（如Butyricimonas）的减少和LPS（Lipopolysaccharide, 脂多糖）产生菌（如Aliivibrio）的增加。褪黑素补充显著恢复了这些微生物群的平衡，减少了LPS的产生。
5. LPS对胎盘和胎儿的损伤
研究发现，热应激导致血清、胎盘和胎儿中LPS水平显著升高，激活了胎盘中的TLR4/MAPK/VEGF信号通路，导致胎盘屏障功能受损和营养物质转运功能障碍。褪黑素补充显著降低了LPS水平，抑制了炎症信号通路，恢复了胎盘功能。
6. 微生物依赖性验证
通过伪无菌小鼠模型和粪便微生物移植实验，研究人员证实了褪黑素的保护作用部分依赖于肠道微生物群。将HS和HS+MEL组的粪便微生物移植给接受抗生素处理的小鼠后，接受HS粪便微生物的小鼠表现出更严重的胎儿生长受限和胎盘功能障碍。
7. LPS挑战实验
为了进一步验证LPS的作用，研究人员建立了LPS挑战的孕鼠模型。LPS暴露显著降低了胎儿和胎盘重量，并增加了肠道和胎盘中的炎症标志物表达。褪黑素补充显著减轻了这些不良影响，证实了其在缓解LPS诱导的胎儿生长受限中的作用。
研究结论
本研究首次揭示了褪黑素通过调节肠道微生物群和肠-胎盘-胎儿轴缓解热应激诱导的胎儿生长受限的机制。具体而言，褪黑素通过恢复有益菌和抑制LPS产生菌，减少了LPS的生成和全身炎症反应，从而恢复了胎盘功能和胎儿生长。这一发现为全球变暖对脆弱人群的不良影响提供了新的干预策略。
研究亮点
- 首次揭示肠道微生物群在热应激诱导的胎儿生长受限中的作用。
- 发现褪黑素通过调节肠道微生物群和抑制LPS产生菌缓解胎儿生长受限。
- 通过伪无菌小鼠和粪便微生物移植实验验证了褪黑素的微生物依赖性。
- 为高温环境下的孕妇和胎儿健康提供了潜在的营养或药物干预策略。
应用价值与未来方向
本研究不仅为理解高温对妊娠结局的影响提供了新的科学依据，还为开发基于褪黑素的干预措施提供了理论支持。未来的研究可以进一步探讨褪黑素在其他环境压力（如污染、感染）下的保护作用，并评估其在人类孕期的安全性和有效性。此外，针对肠道微生物群的干预措施（如益生菌或益生元）也有望成为缓解胎儿生长受限的潜在策略。
通过本研究的深入探索，我们不仅揭示了高温环境对母婴健康的潜在威胁，还为未来制定针对性的干预措施提供了科学依据。随着全球气候变化的持续加剧，这项研究的重要性将愈发凸显。