肾集合管NCOR1通过调控盐皮质激素受体调节血压的研究

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肾集合管NCOR1通过调控盐皮质激素受体调节血压

学术背景

高血压（hypertension）是全球范围内导致心脑血管疾病的主要风险因素之一，其发病机制复杂且尚未完全阐明。肾脏在血压调节中扮演着关键角色，尤其是在钠离子（sodium ion）的重吸收和排泄过程中。肾集合管（collecting duct）作为肾脏中的最后一段肾小管，其钠离子重吸收功能的微小变化可能对整体钠平衡和血压产生显著影响。近年来，核受体共抑制因子1（Nuclear Receptor Corepressor 1, NCOR1）在心血管疾病中的作用逐渐受到关注，但其在肾脏中的功能尚未被深入研究。

本研究旨在探讨肾集合管NCOR1在血压调节中的作用及其机制，特别是其与盐皮质激素受体（Mineralocorticoid Receptor, MR）和上皮钠通道（Epithelial Sodium Channel, ENaC）的关系。通过这一研究，作者希望为高血压的治疗提供新的靶点和策略。

论文来源

本论文由Ke Sun、Yong-Li Wang、Chen-Chen Hou等作者共同完成，作者单位包括浙江大学医学院附属邵逸夫医院肾病科、复旦大学附属华山医院肾病科、上海交通大学附属胸科医院心内科等多家机构。论文于2025年发表在《Journal of Advanced Research》期刊上，DOI为10.1016/j.jare.2024.02.003。

研究流程与结果

1. 实验模型的构建

研究首先通过基因编辑技术构建了肾集合管特异性NCOR1基因敲除（knockout, KO）小鼠模型。具体方法是将携带floxed NCOR1基因的小鼠与表达肾集合管特异性Cdh16-Cre重组酶的小鼠进行杂交，最终获得肾集合管NCOR1敲除小鼠。通过PCR和RT-qPCR验证，确认了NCOR1基因在肾脏中的有效敲除。

2. 高血压模型的建立与血压测量

研究使用两种高血压模型来评估NCOR1敲除对血压的影响：
- 血管紧张素II（Ang II）诱导的高血压模型：通过皮下植入微型泵，持续输送Ang II（750 ng/kg/min）4周。
- DOCA-盐（DOCA-salt）高血压模型：通过去氧皮质酮（DOCA）注射和高盐饮食诱导高血压。

在两种模型中，NCOR1敲除小鼠的收缩压（SBP）和舒张压（DBP）均显著高于对照小鼠（LC小鼠）。通过尾套法和遥感技术（telemetry）进行血压监测，进一步证实了NCOR1敲除对血压的负面影响。

3. 血管与肾脏损伤的评估

通过组织学分析和RT-qPCR，研究了NCOR1敲除对血管和肾脏损伤的影响。结果显示，NCOR1敲除小鼠的主动脉壁增厚和纤维化程度显著增加，肾脏纤维化标志物（如Col1a1、α-SMA等）的表达也显著升高。此外，NCOR1敲除小鼠的肾脏功能也受到损害，表现为尿白蛋白水平升高和氧化应激指标的显著增加。

4. 钠离子和水分潴留的机制研究

研究通过盐水负荷实验（saline challenge test）评估了NCOR1敲除小鼠的钠离子和水分排泄能力。结果显示，NCOR1敲除小鼠在Ang II注射后，钠离子和水分排泄能力显著下降，表明NCOR1敲除导致了钠和水分潴留的加重。进一步的分子机制研究显示，NCOR1敲除小鼠的肾髓质中ENaC亚基（Scnn1a、Scnn1b、Scnn1g）的表达显著上调。

5. NCOR1与MR的相互作用机制

为探索NCOR1调控ENaC的分子机制，研究通过染色质免疫沉淀（ChIP）和共免疫沉淀（Co-IP）实验证实了NCOR1与MR之间的相互作用。结果显示，NCOR1敲除增加了MR在ENaC基因启动子上的富集，表明NCOR1通过抑制MR的转录活性来调控ENaC的表达。进一步的荧光素酶报告基因实验也验证了NCOR1对MR转录活性的抑制作用。

6. 药物干预实验

为验证ENaC和MR在NCOR1敲除小鼠高血压中的作用，研究分别使用ENaC抑制剂阿米洛利（amiloride）和MR拮抗剂螺内酯（spironolactone）进行干预。结果显示，阿米洛利和螺内酯均能显著降低NCOR1敲除小鼠的血压，并改善其血管和肾脏损伤。

结论与意义

本研究发现，肾集合管NCOR1通过与MR相互作用，调控ENaC的表达，进而影响钠离子重吸收和血压。NCOR1敲除导致MR转录活性增加，ENaC表达上调，最终引发钠和水分潴留以及高血压。这一研究不仅揭示了NCOR1在肾脏中的新功能，还为高血压的治疗提供了新的潜在靶点。

研究亮点

  1. 创新性发现：首次揭示了肾集合管NCOR1通过MR调控ENaC表达，进而影响血压的分子机制。
  2. 模型构建：成功构建了肾集合管特异性NCOR1敲除小鼠模型，为后续机制研究提供了可靠工具。
  3. 临床意义：研究结果表明，NCOR1激动剂或与MR拮抗剂的联合治疗可能成为高血压治疗的新策略。

其他重要信息

本研究得到了中国国家自然科学基金（81930120, 82330015, 81991503, 81921002）和国家重点研发计划（2023YFA1801100）的支持。