睡眠特征、睡眠障碍与胶质母细胞瘤之间的因果关联：双向孟德尔随机化研究

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睡眠特征、睡眠障碍与胶质母细胞瘤的因果关联：一项双向孟德尔随机化研究

学术背景介绍

胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）是最具侵袭性和最常见的恶性脑肿瘤，占成人原发性脑肿瘤的近50%。它主要起源于大脑或脊髓中的星形胶质细胞，且多发生在40岁以上的人群中。尽管治疗手段有所进步，GBM的预后仍然较差。因此，识别可改变的风险因素对于理解GBM的发展机制以及改善早期检测和预防至关重要。

GBM患者常出现头痛、记忆力减退、意识混乱和恶心等神经系统症状，严重影响其生活质量。此外，睡眠障碍，尤其是失眠和昼夜节律的改变，常见于GBM患者，进一步降低了他们的生活质量。已有研究表明，昼夜节律的紊乱（如轮班工作）可能通过影响细胞周期调控、DNA修复和免疫功能，增加癌症风险。睡眠剥夺和睡眠质量差也被认为与多种癌症（如乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌）的风险增加相关。然而，既往研究在睡眠特征、睡眠障碍与GBM风险之间的关系上结果并不一致。例如，一项关于睡眠时间的研究并未发现其与胶质瘤风险之间的显著关联，而另一项研究则表明，患有阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的患者比未患OSA者更容易发生原发性中枢神经系统癌症，包括GBM。鉴于缺乏大规模研究专门探索睡眠特征、睡眠障碍与GBM之间的因果关系，开展一项双向研究以探究这些睡眠变量是否影响GBM风险，以及GBM是否反过来影响睡眠，显得尤为必要。

孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）是一种流行病学框架，通过使用遗传变异作为工具变量（instrumental variables, IVs）来研究暴露因素与结局之间的因果关系。这种方法能够减少观察性研究中常见的混杂因素和反向因果关系的干扰。因此，本研究采用双向MR方法，探讨睡眠特征（如昼夜节律、早晨起床难易度、午睡、睡眠时间和睡眠片段）和睡眠障碍（如失眠、嗜睡症、睡眠呼吸暂停和一般睡眠障碍）与GBM之间的因果关联。

研究来源及作者信息

这项研究由来自南京医科大学附属脑科医院神经外科的Yuan Chen、Wenjun Yu、Yang Huang、Zijuan Jiang、Juan Deng和Yujuan Qi共同完成。论文于2025年1月1日首次发表在《Journal of Neurophysiology》上，DOI为10.1152/jn.00338.2024。

研究设计与数据来源

本研究采用双向MR分析，数据来源包括两部分：GBM数据来自芬兰队列（Finn Cohort）的全基因组关联研究（GWAS）数据，包含91例GBM患者和174,006名对照者，共涉及16,380,303个单核苷酸多态性（SNPs）；睡眠特征和睡眠障碍数据则来自英国生物银行（UKB）和GWAS目录，样本量从84,810到462,400不等。研究设计遵循MR分析的三个基本假设：工具变量需要与暴露因素显著相关，工具变量不能通过混杂因素影响结局，并且工具变量只能通过暴露因素影响结局。

研究方法与流程

  1. 工具变量选择：根据基因变异的显著性水平（对于睡眠特征和睡眠障碍，P值阈值设定为5×10^-8；对于GBM，P值阈值设定为5×10^-6）以及等位基因频率（MAF > 0.01）进行筛选。进一步排除连锁不平衡（LD）的SNPs，以减少混杂效应。

  2. MR分析：主要采用逆方差加权（IVW）方法进行分析，并辅以MR-Egger、加权中位数（WM）和加权模式方法进行验证。所有分析均使用“twosamplemr”软件包（R版本4.0.5）进行。

  3. 敏感性分析：通过Cochran’s Q检验评估异质性，MR-Egger回归探索水平多效性（horizontal pleiotropy），并使用MR-PRESSO方法检测和校正潜在的离群值。

主要研究结果

  1. 睡眠特征和睡眠障碍对GBM风险的因果影响：研究发现，睡眠时间的遗传预测与GBM风险呈显著负相关。每增加1个标准差（1.1小时/天）的睡眠时间，GBM的发生率降低87%（OR = 0.13；95% CI = 0.02–0.80；P = 0.027）。然而，其他睡眠特征和睡眠障碍与GBM之间未发现显著关联。

  2. GBM对睡眠特征和睡眠障碍的因果影响：研究发现，GBM与昼夜节律（chronotype）呈显著正相关，提示GBM患者更可能倾向于夜间型昼夜节律（OR = 1.0094；95% CI = 1.0034–1.0154；P = 0.002）。然而，GBM与其他睡眠特征和睡眠障碍之间未发现显著关联。

结论与研究意义

本研究通过双向MR分析，首次系统地评估了睡眠特征、睡眠障碍与GBM之间的因果关联。研究结果表明，较短的睡眠时间可能增加GBM的风险，而GBM可能会导致个体向夜间型昼夜节律转变。这些发现揭示了睡眠与GBM之间复杂的相互作用，为进一步研究其相关性提供了新的视角。

研究亮点

  1. 重要发现：研究发现，睡眠时间与GBM风险之间存在显著的负相关，而GBM可能影响个体的昼夜节律偏好。
  2. 方法新颖性：本研究首次采用双向MR方法，系统地探讨了睡眠特征、睡眠障碍与GBM之间的因果关系。
  3. 潜在应用价值：研究结果提示，改善睡眠质量和时长可能有助于降低GBM的风险，并为GBM患者的睡眠管理提供了新的思路。

结论

本研究为睡眠特征、睡眠障碍与GBM之间的因果关联提供了新的证据。未来的研究需要进一步验证这些发现，并探索其背后的生物学机制。通过这些研究，我们有望更好地理解GBM的发病机制，并通过改善睡眠管理来提高患者的生活质量。