儿童急性横贯性脊髓炎病例中星形细胞的应激响应
儿童急性横贯性脊髓炎中的B细胞反应
急性横贯性脊髓炎（ATM）是一种自身免疫介导的脊髓炎性疾病，在每年每百万儿童中有1.7-2例发病率。ATM通常表现为肢体无力、感觉缺失和膀胱/肠道功能障碍，其症状在数小时到数天内迅速发展。磁共振成像（MRI）是诊断ATM的主要工具，尽管20-50%的病例在脑脊液（CSF）蛋白和细胞计数方面表现正常。ATM占儿童首次获得性脱髓鞘综合征（ADS）病例的20-30%，并可以作为多发性硬化（MS），神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）或抗髓鞘少突胶质蛋白抗体相关疾病（MOGAD）的首发症状。
研究背景及目的
相比成人，多发性硬化在儿童ATM患者中的发病率较低。流行病学研究显示，大约三分之一的成人ATM患者最终被诊断为MS，而只有22%的儿童ATM患者演变为MS。此外，相比成人，儿童在急性免疫疗法（如糖皮质激素、IVIG、血浆置换）后通常在两周内有所改善，并在两年内大约有一半完全康复。
在中枢神经系统（CNS）自身免疫疾病的发病机制中，B细胞的作用尤为重要，特别是多发性硬化。然而，目前对于儿童ATM中B细胞的了解甚少。作者之前的研究表明，浆母细胞（PB），作为最早产生抗体的B细胞亚型，在成人ATM患者中扩展，并产生针对神经元的自反应性抗体。本研究旨在探讨儿童ATM患者中PB频率、表型、免疫球蛋白选择及B细胞受体反应性，以深入了解B细胞在疾病中的作用。
研究来源
本文作者团队包括Chad Smith，Kiel M. Telesford，Sara G. M. Piccirillo等人。作者所属机构包括UT Southwestern Medical Center、J. Craig Venter Institute、University of New Mexico Health Sciences Center等。本文于2024年发表在《Journal of Neuroinflammation》期刊上。
研究方法
研究团队比较了5名儿童ATM患者和10名健康对照（HC）的PB频率和表型，并与先前报道的成人ATM患者的流式细胞数据进行了对比。研究者从血浆样本中纯化了总IgG，并从单个PB克隆出20种重组人抗体（rhAbs）。通过平均荧光强度（MFI）测定这些抗体在小鼠脑或脊髓以及人类初级星形胶质细胞中的自反应性。通过测量星形胶质细胞的压力和凋亡反应，研究这些抗体对星形胶质细胞健康的潜在影响。
主要结果
PB频率及表型
研究发现，儿童ATM患者外周血PB的频率降低。血清IgG在EAE脊髓中对神经元的自反应性在儿童ATM患者和HC中相似。然而，在EAE脊髓中，儿童ATM患者对星形胶质细胞的IgG自反应性降低，且PB克隆的个体抗体对星形胶质细胞的亲和力依赖于体细胞高变累积。
抗体的自反应性
纯化自患者血清的IgG对小鼠脊髓中神经元和星形胶质细胞的绑定强度，特别是在EAE脊髓中的星形胶质细胞表现出高绑定强度。这表明，儿童ATM患者的体内抗体可能具有较高的自反应性，可能引起特定类型的神经炎症。
星形胶质细胞应激
暴露于这些抗体的人类初级星形胶质细胞表现出增加的压应激反应，但不表现出凋亡。这说明，虽然这些抗体能够诱导应激反应，但不足以致命。进一步的研究需要确定这些抗体是否在长时间内会对细胞造成慢性损害。
研究结论及意义
本研究揭示了儿童ATM患者和健康对照在PB频率、IgG自反应性及其免疫遗传学特征上的差异。这些发现有助于理解儿童ATM的病理机制，并可能为将来的治疗策略提供新的方向。
科学价值
研究首次揭示了区别儿童ATM患者与健康对照的体液免疫反应特征，这对于理解儿童免疫系统在CNS疾病中的作用具有重要意义。
应用前景
研究指出，针对PB扩增的治疗可能有助于抑制由这些抗体诱导的进一步造成的神经损伤。这有助于在临床上开发更为精确的治疗方法以降低儿童ATM患者的长期疾病风险。
研究亮点
- 发现星形胶质细胞结合抗体的独特性：研究发现抗体与星形胶质细胞的结合力依赖于体细胞高变累积，这为未来的研究提供了新的方向。
- 细胞应激反应机制：揭示了星形胶质细胞在暴露于特定抗体后产生应激反应但不走向凋亡，为理解细胞应激反应的具体机制提供了新的视角。
其他有价值的信息
作者在讨论中提到，未来应对这一发现进行更深入的研究，特别是长时间暴露是否会对细胞有慢性损害，以及特定抗体的结合模式对中枢神经系统健康的长期影响。对于儿童ATM患者的长期观察和后续研究将有助于更好地理解这些发现的潜在机制。
通过这项研究，科学家们获得了对儿童ATM的体液免疫反应的新认识，这不仅有助于理解其病理机制，也为临床治疗提供了新的可能途径。