Le Spectre Clinique et Génétique des Troubles de Déficience en Glycosylphosphatidylinositol Hérités

Étude clinique et génétique du déficit en ancrage des glycosylphosphatidylinositols (IGDs)

Contexte

La voie d’ancrage des glycosylphosphatidylinositols (GPI) est essentielle pour la modification post-traductionnelle de nombreuses protéines importantes chez les eucaryotes, jouant un rôle crucial dans la signalisation cellulaire, la neurogenèse précoce et le développement neuronal chez l’homme. Cependant, les déficits en ancrage des GPI héréditaires (IGDs) constituent un groupe de maladies multisystémiques rares et phénotypiquement hétérogènes, principalement causées par des mutations dans les gènes de la voie d’ancrage des GPI. Bien que 24 gènes de cette voie soient actuellement liés aux maladies génétiques neuronales humaines, les rapports disponibles se concentrent sur des gènes uniques et manquent de données globales. De plus, les données sur l’histoire naturelle de ces patients sont également très limitées. Par conséquent, cette étude vise à analyser systématiquement le spectre moléculaire, les caractéristiques phénotypiques et l’histoire naturelle de 83 patients IGDs issus de 75 familles, fournissant des données complètes.

Source de l’étude

Cette étude a été réalisée en collaboration par des chercheurs de plusieurs institutions, dont l’University College London, le Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust, The Children’s Hospital of Philadelphia, entre autres. Les résultats ont été publiés le 8 mars 2024 dans la revue Brain.

Méthodes et procédures expérimentales

Conception de l’étude et recrutement des patients

Il s’agit d’une étude observationnelle rétrospective multinationale visant à caractériser le phénotype clinique, les caractéristiques moléculaires et l’histoire naturelle des patients atteints d’IGDs. L’étude a été approuvée par les comités d’éthique institutionnels respectifs et a obtenu le consentement écrit de tous les patients participants. Au total, 83 patients ont été recrutés via des collaborations internationales et le réseau Queen Square Genomics Reference, en fonction des critères d’inclusion comprenant un diagnostic génétique ou clinique d’IGD et des données cliniques suffisantes.

Détection moléculaire

Les mutations des gènes de la voie d’ancrage des GPI ont été identifiées par séquençage complet de l’exome, séquençage d’un panel d’ADN ou séquençage du génome entier. L’effet délétère des mutations a été confirmé par cytométrie en flux. Toutes les mutations ont été annotées selon le génome de référence humain GRCh38/hg38 et réinterprétées indépendamment par des généticiens cliniciens certifiés.

Caractérisation clinique

Les données cliniques, biochimiques, d’imagerie et génétiques complètes ont été recueillies à partir des dossiers médicaux électroniques. Les caractéristiques cliniques essentielles ont été définies comme présentes chez plus de 50% des patients rapportés. Pour les patients épileptiques, une classification a été effectuée selon les normes de la Ligue internationale contre l’épilepsie (ILAE) 2017.

Caractéristiques de neuroimagerie

Une analyse des IRM cérébrales a été réalisée pour tous les patients, en utilisant des séquences pondérées en diffusion (DWI), d’imagerie de perfusion pondérée en diffusion (PWI) et d’inversion-récupération atténuée de liquide (FLAIR).

Analyses statistiques

Les analyses ont été réalisées à l’aide de l’estimation de Kaplan-Meier, du test t de Student, du test du chi-carré ou du test exact de Fisher. Une analyse exploratoire des corrélations génotype-phénotype a été effectuée par clustering hiérarchique non supervisé utilisant une distance euclidienne normalisée.

Résultats

Informations sur la population de l’étude

L’étude a inclus 83 patients issus de 75 familles différentes, dont 70 nouveaux cas. Ces patients provenaient de divers contextes ethniques et de 21 pays différents. Les principales caractéristiques cliniques identifiées comprenaient un retard de développement/déficience intellectuelle (DD/ID, 90,4%), l’épilepsie (83,1%), l’hypotonie (72,3%) et les symptômes moteurs (63,9%). 63,9% des patients présentaient un dyskinésie ou une ataxie. En accord avec ces données cliniques, l’imagerie a révélé une atrophie cérébrale, une atrophie du tronc cérébral et des anomalies du corps calleux chez la plupart des patients.