切除可能な食道扁平上皮癌に対するネオアジュバントペムブロリズマブプラス化学療法の前向き研究：Keystone-001試験

2024-11-08 Fri
背景と研究動機食道扁平上皮がん（Esophageal Squamous Cell Carcinoma, ESCC）は、局所進行期において特に高い侵襲性を持つがんです。従来の術前ネオアジュバント化学放射線療法（Neoadjuvant Chemoradiotherapy, NCRT）はこの種のがんの標準治療法ですが、局所再発率や遠隔転移率は依然として高いです。特に食道がん患者では、NCRT後の局所再発率は35%-50%に達します。さらに、CheckMate-577研究において、術後補助薬であるニボルマブが無病生存期間（DFS）を有意に延長することが示されたとはいえ、全生存（OS）の改善は限られています。したがって、腫瘍反応率および患者生存率をさらに向上させる術前ネオアジュバント治療戦略の探求が求められています。
近年、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）の導入により、がん治療に革命的な進展がもたらされました。特に抗PD-1抗体ペムブロリズマブは、様々ながんにおいて効果が示されており、進行期食道がんの標準一線治療にもなっています。ネオアジュバント治療においては、化学療法と免疫療法の併用は、早期腫瘍発展の抑制により効果的である可能性があります。化学療法は、様々なメカニズムを通じて免疫療法の効果を高めることができます。そこで、Shangらは、局所進行性で切除可能な食道扁平上皮がんに対するペムブロリズマブと化学療法の併用の安全性と有効性を探るII期臨床試験Keystone-001を実施しました。
研究の出所この研究は、Xiaobin Shang、Yongjie Xie、Jinpu Yuらの研究者によって執筆され、天津医科大学がん病院やその他複数の専門的な研究室および機関からのもので、2024年10月14日に《Cancer Cell》誌に発表されました。
研究の設計と方法本研究は前向きII期臨床試験設計を採用し、全部で47例の局所進行性で切除可能なESCC患者を対象としました。研究デザインは主に以下の各ステップから構成されます：
患者の選択と治療プロトコル：47例の患者は3サイクルのペムブロリズマブと化学療法を受け、その後ダビンチロボット支援手術が行われました。治療過程で3級以上の副作用は発生せず、全患者が規定の投与量通りにネオアジュバント治療を完了しました。
主要および副次的エンドポイント：主要エンドポイントには安全性と主要病理反応（MPR）が含まれ、副次的エンドポイントには完全病理反応（PCR）と生存率（OSとDFS）が含まれます。
安全性と患者の生活の質：研究中、治療に起因する手術の遅延はなく、3級以上の有害反応は見られませんでした。一般的な低グレードの有害反応として、脱毛、皮疹、皮膚乾燥があります。また、生活の質が顕著に向上し、栄養状態も改善されました。
手術および病理評価：46名の患者がロボット支援手術を受け、すべての患者でR0（腫瘍を完全に切除）が達成されました。中間リンパ節切除数は37個で、術後30日以内または90日以内の死亡例はありませんでした。
単一細胞シーケンシングと免疫マーカーの探索：応答性バイオマーカーを探るため、研究チームは12人の患者の末梢血と腫瘍組織からサンプルを抽出し、単一細胞RNAシーケンシング分析を行いました。分析結果では、新アジュバント治療が有効な患者でTRGC2+ NKT細胞（T細胞受容体γ鎖共通領域2陽性ナチュラルキラー様T細胞）が有意に増加し、TRGC2+ NKT細胞が新アジュバント治療の潜在的反応性バイオマーカーとなりうることが確認されました。
研究結果病理反応と生存率：46名の有効患者ではMPR率が72%、PCR率が41%に達しました。追跡期間の中央値は27.2ヶ月で、2年OSとDFSがそれぞれ91%と89%に達し、顕著な生存利益を示しました。
免疫細胞亜群分析：ネオアジュバント治療後、TRGC2+ NKT細胞亜群が有効反応患者の末梢血で有意に増加し、不良反応患者では明らかな変化が見られませんでした。また、機能的富化分析を通じて、これらの細胞亜群は殺傷、白血球媒介の細胞毒性および細胞アポトーシスなどの経路で顕著な活性を示していました。
体外検証実験：ESCC患者由来のオルガノイドモデルにおいて、研究チームはTRGC2+ NKT細胞の割合とオルガノイドのアポトーシス率に正の相関があることを観察し、TRGC2+ NKT細胞が免疫治療の反応性バイオマーカーとしての潜在的な役割をさらに支持しました。
比較分析と予測：TRGC2+ NKT細胞を複数のがん患者のデータセットと比較した結果、TRGC2+ NKT細胞浸潤が高い患者は免疫治療においてより良好な効果を得ていることが分かりました。ROC曲線分析は、TRGC2+ NKT細胞の予測能力が伝統的な免疫活性化マーカーを上回ることを示しました。
研究の結論と意義本研究は、ペムブロリズマブと化学療法の併用が、術前ネオアジュバント治療として局所進行性、切除可能なESCC患者に対し高いMPRとPCR率を有し、治療安全性が良好であることを示しています。同時に、TRGC2+ NKT細胞の末梢血での増加はネオアジュバント治療効果を予測する潜在的なバイオマーカーとなり得ることを示しています。
さらに、TRGC2+ NKT細胞の機能分析は、腫瘍微小環境における顕著な細胞殺傷および抗原提示の役割を明らかにし、免疫療法をさらに最適化する新たな視点を提供します。これに基づいて、研究チームはKeystone-002という多施設III相臨床試験（NCT04807673）を開始し、新アジュバントペムブロリズマブと化学療法およびNCRTを切除可能なESCC患者における生存利益のさらなる確認を目指しています。
研究のハイライトと革新革新的治療プロトコル：初めてII相臨床試験において、ペムブロリズマブと化学療法の新アジュバント治療法が局所進行性ESCCの安全性と有効性を検証し、伝統的なNCRTの代替可能性を提案しました。
バイオマーカーの探索：研究は初めて、TRGC2+ NKT細胞が新アジュバント治療において潜在的な予測価値を持つことを明らかにし、個別化治療の重要な基礎を提供しました。
生活の質の改善：研究結果は、患者の生活の質および栄養状態が顕著に改善されたことを示し、術前治療の耐受性および患者の順守性を向上させる新データの支持を提供しました。
将来の展望この研究はペムブロリズマブと化学療法の新アジュバント治療がESCC患者に対して臨床的な可能性を示しましたが、その生存利益およびTRGC2+ NKT細胞のバイオマーカーとしての実行可能性を検証するためにさらなる大規模無作為化対照試験が必要です。加えて、腫瘍微小環境での異なる免疫細胞の機能の探求が今後の免疫療法の最適化に対してより多くの視点を提供するでしょう。