肥満は性別特異的なインターフェロンシグナルを通じて女性の中枢神経系自己免疫疾患を悪化させる

近年、女性の中枢神経系（CNS）自己免疫疾患の発症率の上昇が広く注目されており、肥満が潜在的な環境リスク因子として研究の焦点となっています。最新号の《Cell Metabolism》に掲載された「Obesity Intensifies Sex-Specific Interferon Signaling to Selectively Worsen Central Nervous System Autoimmunity in Females」というタイトルの記事は、Brendan Cordeiro博士とそのチームによって主導されています。この記事では、肥満が性別特異的なインターフェロンシグナル経路を通じて、女性の中枢神経系自己免疫疾患の深刻さをどのように悪化させるかを明らかにしています。この研究は、人間とマウスモデルのデータを統合し、肥満と性別がCNS自己免疫疾患を促進する複雑な相互作用を深く解析しています。

研究背景と目的

多発性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）はCNSの白質を攻撃する自己免疫疾患であり、自己反応性CD4+ T細胞によって駆動される炎症性脱髄病変が特徴です。女性がMSを発症するリスクは男性よりも顕著に高く、この性差は思春期以降に特に明確になります。さらに、過去数十年で女性のMS発症率が明らかに増加しており、肥満率の上昇と一致しています。肥満はMSの発症リスクに影響を与えるだけでなく、Tヘルパー細胞（Th1とTh17）の免疫反応を様々なメカニズムを通じて変化させる可能性があり、CNS自己免疫疾患の発展を促進します。

肥満とMSの関連性は確認されているものの、具体的なメカニズムは明らかになっていません。肥満が性別特異的なメカニズムを通じてCNS自己免疫性炎症を促進する方法を明らかにするため、この研究では人間の血清プロテオミクス分析とマウスモデル実験を総合して、肥満誘導の免疫調節プロセスを体系的に説明しています。

研究方法

1. 人間の血清プロテオミクス分析

研究チームは、再発寛解型MS（Relapsing-Remitting MS, RRMS）を患う男女患者および健康な対照群の血清プロテオミクス特性を比較し、サンプルを肥満状態でグループ分けしました（BMI≥30 kg/m²を肥満グループ、BMI<30 kg/m²を非肥満グループ）。多重プロテオミクス分析を用いて、性別と肥満がどのように共に炎症関連シグナル経路を調節するかを探究しました。

2. マウスモデル実験

肥満がCNS自己免疫疾患に及ぼす影響をさらに研究するため、研究チームは高脂肪食（High-Fat Diet, HFD）でマウスに肥満を誘導し、実験的自己免疫性脳脊髄炎（Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, EAE）モデルでMS病理プロセスを模倣しました。実験は以下の部分に分かれています： - 肥満誘導とEAEモデル構築：6週齢のC57BL/6J雄性および雌性マウスにHFDまたは通常飼料（NCD）を4週間与え、その後ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（MOG35–55）と完全フロイントアジュバント（CFA）を注射してEAEを誘導。 - 免疫細胞分析：フローサイトメトリー技術を用いて、脾臓とCNSにおける免疫細胞サブセットの数と機能を評価し、炎症性分子を発現するCD4+ T細胞を含む。 - 遺伝子とタンパク質の発現分析：CD4+ T細胞に対してRNAシーケンシングとタンパク質発現分析を行い、インターフェロンシグナル経路の活性化状態を研究。 - 性ホルモン介入実験：卵巣摘出術を通じて、肥満関連の免疫反応に対するエストロゲンの調整効果を研究。

研究結果

1. 性別特異的な炎症特性

人間のサンプルでは、肥満は女性の血清中でTh1およびIL-17関連の炎症性タンパク質の発現レベルを著しく増加させており、インターフェロン（IFN）シグナル経路も含まれていましたが、男性では変化が明確ではありませんでした。プロテオミクス分析は、肥満女性の炎症性シグナル経路がS100タンパク質、IL-6、Th1、そしてMSのシグナル経路を含め大幅に上昇しており、これらの変化はMS診断状態とは独立していることを示しました。

2. 肥満は雌性マウスのCNS炎症とEAEの深刻さを悪化させる

EAEモデルでは、肥満が雌性マウスの病気の進行を悪化させ、臨床スコアが高く、脊髄の脱髄がより深刻で、CNS内の炎症性CD4+ T細胞の浸潤がより強くなりました。それに比べ、雄性マウスの炎症悪化効果はより弱かったです。

3. インターフェロンシグナル経路の核心的役割

肥満は雌性マウスのCD4+ T細胞においてSTAT1の発現とIFN-γ分泌能力を著しく向上させ、この効果はI型インターフェロン受容体（IFNAR）シグナルに依存していることが分かりました。T細胞中でIFNAR1を欠失させることにより、I型インターフェロンシグナルが肥満誘導のCNS炎症において重要な役割を果たしていることが確認されました。さらに、I型インターフェロンシグナルはSTAT1とIL-18受容体の発現をアップレギュレートし、Th1炎症をさらに強化しました。

4. 性ホルモンの協調作用

卵巣摘出実験は、エストロゲンがT細胞のIFN-γ発現を強化し、肥満によって引き起こされたTh1炎症反応を増幅することを示しました。しかしながら、I型インターフェロンの血清レベルはエストロゲンによって調節されていませんでした。

研究の意義

この研究は、肥満と女性性別がCNS自己免疫疾患を促進する上での協調作用を明らかにし、MSの性差と肥満関連リスクを説明するための新しいメカニズムを提供します。I型インターフェロンがTh1炎症を調節する上で核心的な役割を果たしていることを証明することで、将来の肥満女性に対する個別化治療戦略に貴重な手がかりを提供します。また、この研究は、MSの研究や臨床試験の設計において性別と肥満要因を考慮する重要性を強調しています。

研究のハイライトと欠点

研究のハイライト

• メカニズムの解析：肥満がI型インターフェロンシグナルを通じて女性のTh1炎症を促進する分子メカニズムを明らかにしました。
• 性差：肥満が女性と男性に及ぼすCNS自己免疫疾患への異なる影響を明確にしました。
• 多モデル検証：人間のデータとマウスモデルの実験結果を組み合わせて研究の説得力を強化しました。

研究の欠点

• 人間のサンプルの限界性：主に白人集団を研究しており、異なる人種と地域の適用性をさらに検証する必要があります。
• 組織由来の解析未完了：肥満によって誘導されるI型インターフェロンがどの組織や細胞から由来するのか不明です。

まとめ

Cordeiroらは、肥満、性別、CNS自己免疫疾患の間の複雑な関係を理解するための新しい視点を提供する深いメカニズムの研究を行いました。この研究は、多発性硬化症の発症メカニズムに重要な補完を提供するだけでなく、肥満関連の自己免疫疾患への介入戦略にも新たな希望をもたらします。