腸内誘導されたα-シヌクレインとタウの伝播がパーキンソン病とアルツハイマー病の共病理と行動障害を引き起こす

2024-11-11 Mon
α-シヌクレインタウタンパク質パーキンソン病アルツハイマー病行動障害腸脳軸神経変性
胃腸誘導によるαシヌクレイン及びTauタンパク質の伝播が引き起こすパーキンソン病とアルツハイマー病の併発病理及び行動損傷
背景紹介パーキンソン病（Parkinson’s Disease, PD）とアルツハイマー病（Alzheimer’s Disease, AD）は、αシヌクレイン（α-synuclein, α-syn）とTauタンパク質が脳内で異常包涵体を形成することで発生する、一般的な神経変性疾患です。Braakらの研究は、PDの病原タンパク質であるα-synが胃腸道の腸神経系（Enteric Nervous System, ENS）で先に集積し、迷走神経を介して中枢神経系（Central Nervous System, CNS）へ伝播するという仮説を提出しました。しかし、従来のPDモデルでは、胃腸道から脳への病原タンパク質の正確な伝播を模擬する技術的な障壁があります。したがって、この過程の病理メカニズムをより詳しく調査するために、より現実的なモデルの確立が学術界の注目ポイントとなっています。
研究概要及び発表元この研究は、西安第四軍医大学、西京病院、及び深セン大学の高等技術研究院等の学者によって共同で行われ、2024年に《Neuron》誌に掲載されました。著者たちは、トランスジェニックマウスモデルを利用して、胃腸道誘導によってα-synとTauタンパク質が腸神経系で集積し、迷走神経を通じて脳へ伝播するメカニズムを探究し、初めて腸道と脳部でのα-synとTauの二重病理伝播の潜在的な経路を示しました。
研究方法この研究は胃腸道誘導トランスジェニックマウスモデルを構築し、α-synとTauタンパク質の腸道から脳への伝播過程を模擬しました。具体的な方法は以下の通りです：
モデル構築：Tet-Onシステムを利用し、赤色蛍光タンパク質で標識されたα-syn N103とTau N368を発現する二重遺伝子ノックイントランスジェニックマウスを構築しました。テトラサイクリンを経口投与することで誘導され、これらの病原タンパク質がマウスのENSで発現し、異なる時間に腸道と脳部での蓄積を観察できます。
タンパク質発現検出：マウスを0、2、10ヶ月の時点で胃腸道組織染色を行い、RFP標識されたα-synとTauタンパク質が異なる腸道部位での分布を検出し、これら2種類のタンパク質がENSで特異的に発現していることを確認しました。抗生物質が干渉する可能性を排除するため、野生型マウスの対照群を設定し、α-synまたはTauタンパク質の異常蓄積は観察されませんでした。
集積検出及び脳内伝播：免疫蛍光染色を用いて、a-synとTauタンパク質が迷走神経核（DMV）、孤束核（NTS）、さらに青斑、海馬などの脳部領域での分布状況を検出しました。その結果、これらのタンパク質が腸道から脳部へ拡散することが示されました。さらに新開発のα-syn PETトレーサー[^18F]-F0502Bを用いて、マウスの体内PET-CT画像を取得し、腸道および脳部におけるα-syn集積を観測しました。
ニューロン損失と行動検出：転写マウスの運動機能、認知機能、及び不安様行動を分析しました。ロータロッド、モリス水迷路、オープンフィールド試験などにより、a-synとTauタンパク質の蓄積後の0から10ヶ月間で、マウスに運動機能障害、空間記憶の欠如、および不安行動が出現することを検出し、PD及びAD患者の行動症状を模倣しました。
迷走神経切断実験：研究者たちは迷走神経切断実験を通じて、この神経通路がタンパク質伝播において重要な役割を果たすことを実証しました。迷走神経を切断すると、マウスの脳部でのα-synとTauタンパク質の蓄積が著しく減少し、ニューロンの損失が軽減され、胃腸道から脳へ伝播する神経生物学的メカニズムがさらに検証されました。
研究結果研究結果は、α-synとTauタンパク質が腸道から脳部へと伝播する多段階プロセスを示し、明らかなニューロン損傷及び行動異常を伴っています：
タンパク質集積：胃腸道で徐々に蓄積したα-syn N103とTau N368は、胃腸道組織切片で視覚化された集積を形成し、その集積度は時間とともに増加しました。高表現領域（結腸、盲腸）では、α-synとTauタンパク質が明らかな共定位現象を示しました。
伝播経路：腸道で蓄積後、タンパク質はDMVとNTSへ徐々に伝播し、2ヶ月以内にさらに青斑核（LC）、海馬（HC）、黒質などの領域へ拡散しました。二重遺伝子ノックインマウスは、より広範な伝播とより深刻なニューロンの喪失を示し、α-synとTauの共存が伝播能力を増強する可能性があることを示しました。
ニューロン喪失及び機能障害：伝播中、マウスの多くの脳領域（黒質、前帯状皮質、青斑核など）でニューロン密度が著しく減少し、PDの病理表現と一致しました。また、α-synとTauの集積は、転写マウスに運動機能の低下、空間記憶の欠損、不安様行動などの行動異常を引き起こし、これらの行動の欠損は人間のPDとAD症状と強く関連しています。
PETイメージングでの検出：[^18F]-F0502Bトレーサーを用いることで、マウス体内のα-syn蓄積が視覚化されました。このトレーサーは、PET-CTイメージングで腸道と脳部の高信号を示し、早期検出ツールとしての潜在能力を確認しました。
迷走神経の役割検証：迷走神経切断手術は、タンパク質の脳内伝播と蓄積を減少させ、同時にニューロン喪失を低減させ、迷走神経がタンパク質伝播経路において重要な役割を果たすことを裏付けました。
研究結論本研究で構成された胃腸道誘導トランスジェニックマウスモデルは、α-synとTauが腸道から脳へ伝播する病理プロセスをリアルに再現し、両者の協調的効果がニューロン損傷及び行動異常に及ぼす影響を明らかにしました。重要な発見は、α-synとTauタンパク質が胃腸道で共同蓄積し、迷走神経を介して脳部へ伝播し、広範なニューロンの喪失と行動損傷を引き起こすことを立証しました。この発見は、PDとADの病理メカニズム理解を深化させるだけでなく、臨床の早期診断と干渉に新たな視点を提供します。
研究意義と価値本研究の重要性は、その革新的なモデル方法と胃腸道から脳へのタンパク質伝播に関する深い探求にあります。トランスジェニックマウスモデルを用いて、研究はPDとADの可能な早期病理プロセスを示し、胃腸道が神経変性疾患の発症において潜在的な役割を果たすことを強調しました。また、[^18F]-F0502BをPETトレーサーとして用いて胃腸道と脳部のタンパク質蓄積のイメージング検出を実現し、実際の応用の可能性を示しました。これは、未来のパーキンソン病とアルツハイマー病の診断に新たな方向性を提供します。
研究ハイライト革新的なモデル：Tet-Onシステムに基づく腸道誘導α-synとTauトランスジェニックマウスモデルは、初めて胃腸道から脳へのタンパク質伝播経路を再現し、後続の研究に信頼できるツールを提供しました。
イメージング技術の進展：開発された[^18F]-F0502B PETトレーサーは、体内におけるα-syn集積を検出でき、パーキンソン病の早期スクリーニングに潜在的な応用手段を提供しました。
迷走神経の重要性：実験は、迷走神経がタンパク質伝播過程において重要な役割を果たすことを検証し、迷走神経を標的とした治療手段の理論的根拠を提供しました。
展望将来の研究は、胃腸道から脳への伝播メカニズムを引き続き探求し、特に他の伝播経路を模索すべきです。また、PETイメージング技術を改良し、空間分解能を向上させることで、脳内の具体的な領域の病理分布をより明確に表示することが有用です。