再発/難治性多発性骨髄腫患者におけるTeclistamabの有効性と安全性

2025-01-03 Fri
テクニカルレポート: Teclistamabを用いたBCMA治療後の再発/難治性多発性骨髄腫（R/RMM）患者における有効性と安全性の評価学術的背景多発性骨髄腫（Multiple Myeloma, MM）は骨髄内の形質細胞に由来する悪性腫瘍であり、近年の治療法の進展により予後は大幅に改善されつつあります。しかし、再発性または難治性多発性骨髄腫（R/RMM）の患者群は依然として大きな課題を抱えています。このような患者たちは、免疫調節薬、プロテアソーム阻害剤、抗CD38モノクローナル抗体の三大治療法に抵抗性を示した後、病状が進行し、治療選択肢が非常に限られることが多いです。
B細胞成熟抗原（BCMA）はMM治療における重要な治療標的であり、これに基づく治療法として抗体薬物複合体（ADCs）、キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法、二重特異性抗体（Bispecific Antibodies）などが登場しています。その中で、TeclistamabはBCMA × CD3二重特異性抗体として開発され、BCMA標的治療の新しい領域を切り開く治療薬となっています。
一方で、BCMA標的治療をすでに経験した患者の中には、薬剤耐性が発生して再び治療問題に直面するケースがあります。本研究では、このような既存の治療歴を持つR/RMM患者におけるTeclistamabの有効性と安全性を評価し、さらに広範な臨床療法における有用性について示唆を提供することを目的としています。
出典本研究は、2024年12月に学術誌「Blood」に掲載され、Cyrille Touzeau氏を筆頭とする複数の国際的な専門機関からなる研究チームが著しました。著者らはフランス・南特大学病院（University Hospital Hôtel-Dieu）、アメリカ・City of Hope Comprehensive Cancer Center、ニューヨークのMemorial Sloan Kettering Cancer Centerなど世界有数の機関に所属しています。
この研究は、MajesTEC-1試験（NCT03145181およびNCT04557098）の一部であり、R/RMM患者におけるTeclistamabの有効性と安全性を評価するための第1相/第2相多施設試験として設計されました。
研究設計と流れ1. 対象者と試験設計本研究のC群（Cohort C）は、以前にBCMA標的療法（ADCsまたはCAR-T）を受けたR/RMM患者を対象としました。参加基準として、国際骨髄腫作業部会基準（IMWG）の診断に基づくR/RMM、および免疫調節薬、プロテアソーム阻害剤、抗CD38抗体の治療歴が必要とされました。患者は、スクリーニング時に測定可能な進行性疾患を有し、ECOG全身状態スコアが0または1の範囲内にある必要がありました。
治療の前に、患者はステップアップドーズ（Step-up Doses）に基づき投与（0.06 mg/kgおよび0.3 mg/kg）の段階的な増量を受け、その後1.5 mg/kgのTeclistamabを皮下注射で週1回投与されました。また、治療効果がCR（完全寛解）以上で最低6か月間持続した場合、2週ごとの投与に変更するオプションが与えられました。
2. サンプル数とフォローアップ本試験には合計40名の患者が参加し、男性は62.5%、中央値の年齢は64歳（範囲32～82歳）でした。患者は平均6つの治療ラインを受けており、その中で29名はBCMA-ADC治療を経験、15名がCAR-T治療を経験し、4名はこれら両方の治療を受けていました。試験の中央値フォローアップ期間は28か月、中央値治療期間は6か月となっています。
3. データ収集と評価項目本研究の主要エンドポイントは、総奏効率（ORR：Overall Response Rate）であり、IMWG基準に基づき部分寛解（PR）またはそれ以上の反応を達成した患者の割合として定義されました。主要評価項目に加え、以下の項目が副次評価項目に含まれています：
- 極めて良好な部分寛解（VGPR）またはそれ以上の割合
- 持続寛解期間（DoR）
- 無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）
- 安全性データ（有害事象［AEs］の発生率・重症度）
また、血清における可溶性BCMA（sBCMA）の変化や骨髄におけるBCMAの発現レベル、Teclistamabの投与後に観察される免疫学的変化も評価しました。
結果1. 有効性の解析Teclistamabを投与された40名の患者において、ORR（総奏効率）は52.5％でした。その中で、VGPRまたはそれ以上の割合は47.5％、CR（完全寛解）またはそれ以上の割合は30％に達しました。特に以下のような結果が観察されました：
- ADCおよびCAR-T治療歴がある患者のORRは、それぞれ55.2%および53.3%でした。
- 高リスク細胞遺伝学を有する患者のORRは33.3%であり、一部の困難なケースにも効果が示されました。
治療効果の持続性において、中央値DoR（持続緩解期間）は14.8か月であり、CR（完全寛解）以上の反応を示した患者では16.7か月に達しました。
また、無増悪生存期間（PFS）の中央値は4.5か月、全生存期間（OS）の中央値は15.5か月でした。治療応答の基準の一つとして、投与開始後に観察されたsBCMAレベルの低下も注目されます。
2. 安全性の解析すべての患者で1つ以上の治療関連有害事象（AEs）が報告されました。その中で、65％の患者でサイトカイン放出症候群（CRS）が発症しましたが、大部分（85％）は1-2度の軽度であり、可逆性で治療可能でした。また、感染が70%（Grade 5の10％を含む）で観察され、主にCOVID-19が原因でした。
血液毒性としては、最も頻繁に報告されたものは好中球減少症（70％）、貧血（50％）、リンパ球減少症（45％）でした。治療関連の中止率はわずか7.5％で、安全性プロファイルは他のMajesTEC-1研究サブセットのデータと一致する傾向が見られました。
臨床的意義と価値1. 科学的価値Teclistamabは、以前にBCMA標的治療を受けた患者においても効果を示す可能性があることが、この研究により確認されました。これにより、BCMA治療歴がある患者に対する後続治療の分野で重要な選択肢となり得ます。
2. 臨床実践における突破R/RMMにおける治療は困難を伴うことが多い中、Teclistamabが奏効率50%以上、CRの持続期間が平均16.7か月という成果を挙げたことは注目に値します。本薬剤は、BCMA標的治療に失敗した患者に対する有効かつ管理可能な治療手段となる可能性を示しました。
3. 今後の可能性治療スケジュールの最適化や、治療間隔の調整などの治療戦略を明確化するため、より大規模な対照研究が必要です。また、感染管理や免疫関連毒性のリスク軽減戦略についての今後の研究も期待されます。
結論とハイライト本研究のMajesTEC-1 Cohort Cにおける結果は、Teclistamabが高度に前処理された（BCMA治療歴がある）R/RMM患者において、深い反応と持続する治療効果をもたらすことを示しました。また、安全性プロファイルも概ね管理可能であり、本治療法はBCMA標的療法の普及に伴う将来の治療選択肢として有望と言えます。