Relmβは微生物叢依存性の経口耐性の閾値を設定する
RELMβの食物アレルギーにおける重要な役割
学術的背景
食物アレルギー（Food Allergy, FA）は、特に子供の間で発症率が高い一般的な免疫系疾患です。食物アレルギーの発生は、免疫系が食物抗原に対して異常な反応を示すことに関連しており、特に2型免疫応答の調節不全が原因です。2型免疫応答は通常、寄生虫や毒素に対する防御メカニズムですが、その調節不全は食物アレルギーやアナフィラキシーなどの病的な反応を引き起こします。食物アレルギーのメカニズムについてはある程度研究が進んでいますが、免疫寛容の維持と破綻に関する具体的なメカニズムはまだ不明です。特に、腸内細菌叢が食物アレルギーにどのように関与しているかは完全には解明されていません。
本研究は、腸管の杯状細胞から分泌されるタンパク質であるレジスチン様分子β（Resistin-like molecule β, RELMβ）が食物アレルギーにおいてどのような役割を果たすかを探ることを目的としています。RELMβは、腸管免疫と微生物叢の調節において重要な役割を果たすことが示されていますが、食物アレルギーにおける具体的なメカニズムは不明でした。RELMβが腸内細菌叢と免疫寛容をどのように調節するかを研究することで、研究者は食物アレルギーにおけるその重要な役割を明らかにし、予防と治療の新たなターゲットを提供することを目指しました。
論文の出典
この論文は、Emmanuel Stephen-Victor、Gavin A. Kuzielらをはじめとするボストン小児病院、ハーバード医学部など複数の機関の研究チームによって共同で執筆されました。論文は2024年にNature誌に掲載され、タイトルは「RELMβ sets the threshold for microbiome-dependent oral tolerance」です。この研究は、米国国立衛生研究所（NIH）を含む複数の基金から支援を受けました。
研究のプロセスと結果
1. 食物アレルギーモデルにおけるRELMβの発現
研究者はまず、マウスモデルを用いてRELMβの発現を調べました。彼らは、2型免疫応答が強化されたマウスモデル（IL4RαF709マウス）を使用し、これらのマウスが卵白アルブミン（OVA）と黄色ブドウ球菌エンテロトキシンB（SEB）を経口摂取した後に強い食物アレルギー反応を示すことを確認しました。定量PCRおよびELISA実験を通じて、研究者は食物アレルギー誘導後にRELMβが腸管および血清中で著しく増加することを発見しましたが、そのホモログであるRELMαの発現には顕著な変化は見られませんでした。
結果：RELMβは食物アレルギーマウスモデルにおいて発現が顕著に増加しており、食物アレルギーにおいて重要な役割を果たす可能性が示唆されました。
2. RELMβ欠損が食物アレルギーに与える影響
RELMβの機能を検証するために、研究者はRELMβ欠損のIL4RαF709マウス（IL4RαF709 Retnlb-/-）を作成しました。その結果、RELMβ欠損マウスは食物抗原チャレンジ後にアナフィラキシーを起こさず、血清中のOVA特異的IgEおよび粘膜肥満細胞プロテアーゼ1（MMCP1）のレベルが著しく低下しました。さらに、RELMβ欠損は腸管肥満細胞の増殖および2型免疫関連遺伝子の発現を抑制しました。
結果：RELMβ欠損は食物アレルギー反応を著しく抑制し、RELMβが食物アレルギーの発生において重要な役割を果たすことが示されました。
3. RELMβが腸内細菌叢を調節して免疫寛容に影響を与えるメカニズム
研究者はさらに、RELMβがどのように腸内細菌叢を調節して免疫寛容に影響を与えるかを探りました。彼らは、RELMβ欠損マウスの腸内で乳酸菌（Lactobacilli）およびAlistipesの豊度が著しく増加していることを発見し、これらの細菌叢が免疫寛容の維持に密接に関連していることを確認しました。糞便微生物移植（FMT）実験を通じて、研究者はRELMβ欠損マウスの腸内細菌叢が他のマウスを食物アレルギーから保護できることを実証しました。
結果：RELMβは腸内細菌叢の組成を調節することで、免疫寛容の維持に影響を与えることが明らかになりました。
4. インドール代謝物が免疫寛容に果たす役割
腸内細菌叢は、トリプトファンを代謝してインドール誘導体（例：インドール-3-酢酸、IAA）を生成し、これらの代謝物は芳香族炭化水素受容体（AHR）を活性化して制御性T細胞（Treg）の分化を促進します。研究者は、RELMβ欠損マウスの腸内でインドール代謝物のレベルが著しく上昇していることを発見し、インドール代謝物の増加がTreg細胞の増殖および食物アレルギーの抑制と密接に関連していることを確認しました。
結果：腸内細菌叢が生成するインドール代謝物は、AHRを活性化することでTreg細胞の分化を促進し、免疫寛容を維持することが示されました。
5. 早期介入によるRELMβの食物アレルギー予防
研究者はまた、生命の早い段階でRELMβを介入することが食物アレルギーの予防にどのように役立つかを探りました。彼らは、離乳期（生後2～4週）に抗RELMβモノクローナル抗体を投与することで、Treg細胞の数が著しく増加し、成体期に食物アレルギーから保護されることを発見しました。
結果：RELMβの早期介入は食物アレルギーの発生を予防し、RELMβが食物アレルギー予防の潜在的なターゲットであることが示されました。
結論と意義
本研究は、RELMβが食物アレルギーにおいて重要な役割を果たすことを明らかにし、腸内細菌叢およびインドール代謝物を調節することで免疫寛容に影響を与えるメカニズムを解明しました。研究結果は、RELMβが食物アレルギーの発生において重要な調節因子であり、その欠損が乳酸菌およびインドール代謝物のレベルを増加させ、Treg細胞の分化を促進することで免疫寛容を維持することを示しています。さらに、RELMβの早期介入が食物アレルギーの発生を予防できることが示され、食物アレルギーの予防と治療に新たな視点を提供しました。
研究のハイライト
- RELMβの重要な役割：RELMβが食物アレルギーにおいて重要な役割を果たすことを初めて明らかにし、腸内細菌叢およびインドール代謝物を調節することで免疫寛容に影響を与えるメカニズムを解明しました。
- 腸内細菌叢と免疫寛容：腸内細菌叢がインドール代謝物を生成し、AHRを活性化してTreg細胞の分化を促進する新たなメカニズムを明らかにしました。
- 早期介入の可能性：RELMβの早期介入が食物アレルギーの発生を予防できることを示し、食物アレルギー予防の新たな戦略を提供しました。
その他の価値ある情報
本研究では、糞便微生物移植（FMT）や腸管オルガノイド培養など、腸内細菌叢と免疫系の相互作用を研究するための新しい実験手法を開発しました。さらに、RNAシーケンシング（RNA-seq）や質量分析（MS）などの先進技術を使用し、RELMβが調節する分子メカニズムを詳細に解析しました。
この研究は、RELMβが食物アレルギーにおいて重要な役割を果たすことを明らかにしただけでなく、食物アレルギーの予防と治療のための新たなターゲットと戦略を提供し、科学的および応用的な価値が高いものです。