線維化進展におけるTGF-β1の研究：結合タンパク質に対する抗体の探索

研究背景

線維化は多くの疾患（例：慢性腎臓病、非アルコール性脂肪肝炎、特発性肺線維症）の予後不良の主因です。医学的な需要は大きいにもかかわらず、直接線維化進展を標的とすることは常に課題となってきました。その中で、トランスフォーミング増殖因子-β（TGF-β）経路は線維化を推進する中心的な分子メカニズムの一つであり、肺、肝臓、および腎臓の線維化における潜在的な有効性は、多くの前臨床研究で確証されています。しかし、安全にTGF-β経路を標的にすることは困難です。現在、3つの同族のTGF-β成長因子（TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3）またはそれらの共通受容体を標的とする抗体やキナーゼ阻害剤は、げっ歯類や霊長類のモデルで深刻な心血管弁膜病変を引き起こし、その分野の臨床研究用量の調整やさらに進展の制限を招きました。にもかかわらず、TGF-β経路を標的とすることには潜在的な可能性があり、その後の世代の治療法は、より選択的な戦略に集中し、安全面での懸念を減少させようとしています。

研究ソース

この研究は、Scholar Rock社およびToxStrategies LLCのJustin W. Jacksonらによって発起されました。研究成果は2024年7月9日に『サイエンス・シグナル（Sci. Signal.）』誌に掲載されました。

研究の流れ

研究は以下のステップを含みます：

a) 複数の疾病における線維化の役割を研究し、特にTGF-β経路に注目する； b) 潜在的なTGF-β結合タンパク質（LTBPs）によって提示されるTGF-β1の活性化を抑制する選択的な抗体を開発する； c) げっ歯類の腎線維化モデルでこの抗体の安全性および有効性を評価する； d) 構造研究を通じて抗体の選択性を明らかにし、可能な作用メカニズムを提案する。

研究結果

研究では、抗体LTBP-49247がLTBPによって提示されたTGF-β1の活性化に対して特異的に結合し、GARPやLRRC33によって提示されたTGF-β1には結合しないことを発見しました。LRRs構造に基づいて、LTBP-49247の選択性はTGF-β1潜在複合体におけるLTBP提示の特異的認識に由来する可能性があります。異なる病因を持つ2種類のげっ歯類腎臓モデルで、LTBP-49247は線維化の進行を遅らせました。さらに、13週にわたるマウス毒性研究では、TGF-β経路阻害剤に伝統的に関連する毒性は観察されませんでした。

研究の結論と意義

本研究は、特異的にTGF-β1の結合タンパク提示経路を抑制することで、安全かつ効果的な線維化治療が可能であることを示しています。これはTGF-β経路を標的とする治療戦略に新たな方向性を提供し、過去の非選択的TGF-β阻害剤の安全リスクを回避する可能性があります。LTBP-49247は優れた安全性と期待できる抗線維化活性を示しており、将来的には線維化疾患の重要な治療薬となる可能性があります。

研究のハイライト

• LTBP-49247はLTBP提示のTGF-β1に対してのみ効果を示し、高い選択性を持つ；
• すべての種類のTGF-β1を標的とする抗体に比べて、心臓弁膜病変などの安全リスクを回避する；
• 異なる病因を持つ腎臓線維化モデルにおいて抗線維化作用を示し、その作用メカニズムの普遍性を示唆する；
• 長期にわたる多回投与後も伝統的なTGF-β経路阻害剤に関連する毒性は観察されない。

其他注目すべき内容

さらに、LTBPs提示のTGF-β1を標的とする治療戦略のさらなる開発は、異なるTGF-β1の発現状況と線維化病理状態の文脈で理解することが必要であり、疾患に対する個別化医療を提供する可能性があります。また、がん免疫療法など他の潜在的な臨床応用も今後の研究が期待されます。