MET キナーゼドメインにおける活性化ポイント変異は、MET 阻害剤で標的にできる肺癌およびその他の悪性腫瘍のユニークな分子サブセットを表す
这項研究は、新しい標的可能な癌症サブタイプ、すなわちMETチロシンキナーゼドメイン(TKD)の活性化点突変を明らかにしました。研究者たちは60万例以上の癌症患者のゲノムデータを分析し、約0.5%の患者にMET TKD活性化変異が存在することを発見しました。これらの変異はさまざまな腫瘍タイプに分布しており、その中でも腎細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、および黒色腫が最も一般的です。
In vitroおよび動物モデル研究を通じて、これらの変異の発癌活性が証明され、異なる変異がMET阻害剤に対する感受性に差異を持つことが判明しました。興味深いことに、一部のMET TKD変異は以前、METエクソン14欠失(METex14)のNSCLCでMET阻害剤耐性を獲得した後に出現する部位変異として発見されましたが、本研究はこれらの変異が原発性の発癌ドライブイベントとしても存在することを明らかにしました。
MET TKD変異(H1094YおよびF1200I)を持ち、他の既知のドライバー遺伝子がない転移性NSCLC患者2例において、研究者は彼らがMET阻害剤エルゾバンチニブ(elzovantinib)治療を受けた後、部分的な寛解を得たことを観察し、MET TKD変異がNSCLCの潜在的な治療標的となり得ることを確認しました。
総じて、この研究はMET TKD変異が多くの腫瘍に分布する新しい発癌ドライブイベントであることを明らかにし、MET TKD変異を治療標的としてより多くの癌症患者に拡大するという突破口を開き、精密腫瘍学の新しい方向性を切り開きました。この研究は、臨床実践において包括的なゲノム解析を使用してこれらの稀ながら標的可能なドライバー因子を検出する重要性を強調し、この新しく認識された分子癌症サブグループの将来の臨床試験設計への道を開くものです。
以下、研究の主要な内容をさらに詳しく要約しました:
前援部分:
精密腫瘍学の発展に伴い、新しい標的可能なゲノム変異の発見は、より多くの患者に選択的かつ効果的な標的治療を提供する助けとなります。METの異常な活性化は、METエクソン14欠失、遺伝子増幅、遺伝子再配列、過剰表現などの多くの分子機序を通じて発生することが知られていますが、MET TKD活性化変異は潜在的な発癌ドライブ機序として十分に認識および研究されていません。
研究の出所:
この研究は、ハーバード大学附属ダナ-ファーバー癌研究所(DFCI)、記念スローン=ケタリング癌センター、ボストンマサチューセッツ総合病院、ジョージタウン大学、コーネル大学など、いくつかの医療機関の著者の協力により完了されました。研究成果は癌発見雑誌の2024年の一期に掲載されました。
具体的な研究内容:
1) MET TKD変異の大規模コホートにおける分布と分類 - 研究者は60万例以上の患者を含む2つの大規模癌症コホートを分析し、そのうち約0.5%がMET TKD変異を持ち、METex14変異を伴わないことを発見しました。 - 彼らはMET TKD変異を分類し、終止コドン、挿入/欠失、スプライス部位変異、ミスセンス変異を含めました。ミスセンス変異はOncoKBデータベースの注釈に基づき、発癌、可能性のある発癌、および機能未知に分類されました。 - さらに、三つのIn silico評価ツール(polyphen-2、SIFT、P3DFIKinase)を使用して機能未知のミスセンス変異の病理性を評価し、約43%の変異が「可能性のある病的」として予測されました。 - MET TKD変異は腎細胞癌、NSCLC、および黒色腫などの癌種で最も一般的でした。
2) NSCLCにおけるMET TKD変異 - NSCLCにおいて、MET TKDの発癌/可能性のある発癌変異の発生率は約0.14-0.19%であり、単独でもKRASやEGFRなどの他のドライバー変異と共存することもあります。 - METex14変異のNSCLCと比較して、MET TKD変異のNSCLC患者は年齢が高く、喫煙歴が多く、腫瘍変異負荷が高いです。 - MET TKD変異のNSCLCのゲノムプロファイルはMETex14変異と異なり、たとえばTP53、KEAP1などの遺伝子変異頻度が高いです。 - MET TKD変異(H1094YおよびF1200I)だけを持つ転移性NSCLC患者2例がMET TKIエルゾバンチニブ治療を受け、部分寛解を得たことが確認され、このクラスの変異が標的となり得ることが示されました。
3) 他の腫瘍におけるMET TKD変異 - 非NSCLCの他の腫瘍でも、MET TKDの発癌/可能性のある発癌変異の発生率がある程度存在し、特に腎細胞癌(乳頭状サブタイプが特に多い)で一般的です。 - 腎細胞癌では、D1228XやM1250Xなどの特定の変異部位がNSCLCと明確に異なる頻度で見られます。
4) In vitroおよび構造シミュレーション分析によるMET TKD変異の発癌活性およびMET TKIに対する感受性の差異 - Ba/F3細胞系および分子シミュレーションを利用し、研究者はH1094Y、F1200Iなど複数のMET TKD変異の発癌活性を検証し、一部の変異はMET TKIに対する感受性が異なっていることが分かりました。 - 構造シミュレーションは、MET TKD変異がどのようにATPおよび小分子TKIの結合を通じてMETシグナル伝達経路を活性化するかを明らかにする助けになります。
まとめ部分:
本研究は、初めて包括的にMET TKD活性化変異が新しい発癌ドライブ機序として存在することを記述し、多くの腫瘍に分布することを明らかにしました。特にNSCLCにおいて、この種の変異がMET TKIによって効果的に標的化されることが示され、MET標的治療の受益者を拡大しました。研究は包括的なゲノム解析を通じて、このような稀でありながら標的可能なドライバ因子を検出する重要性を強調し、この新しく認識された分子サブタイプに対する具体的な生物学的根拠と治療証拠を提供し、この分野の臨床試験進行を促進するものです。