イギリスにおける大腸癌患者からリンチ症候群を識別するための診断経路のベースライン分析

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リンチ症候群診断経路の分析

はじめに

リンチ症候群（Lynch Syndrome, LS）は、遺伝性の癌感受性症候群で、主に大腸癌（Colorectal Cancer, CRC）や子宮内膜癌、その他多くの癌の発生を引き起こします。リンチ症候群の癌患者における発生率と公衆衛生における重要性が徐々に認識されているにもかかわらず、実際の診断率は極めて低く、95%以上のリンチ症候群患者が正しく診断されていないと推定されています。しかし、2017年に英国国民保健サービス（NHS）は、これらの患者をより良く識別し、予後を改善するために、すべての大腸癌症例についてDNAミスマッチ修復欠損（Mismatch Repair Deficiency, dMMR）検査を行うべきであるという新しいガイドラインを発表しました。

研究背景

この研究は、Fiona E. McRonald、Joanna Pethick、Francesco Santanielloらの研究チームによって行われ、彼らはイングランド国立疾病登録サービス（National Disease Registration Service, NCRAS）、Guy’s and St. Thomas’ NHS Foundation Trustなど複数の機関に所属しています。研究成果は2024年に「European Journal of Human Genetics」に発表されました。研究ではNCRASの全国データセットを使用し、2017年に発表された診断ガイドラインの実際の実施状況を評価することを目的としています。

研究方法

研究データは2019年にイングランドで診断されたすべての大腸癌症例を対象としています。研究チームは後ろ向き分析を通じて、37,662件の大腸腫瘍に関連するデータを収集し整理しました。これらのデータには、患者の人口統計情報、腫瘍情報、およびdMMRの実験室診断データが含まれています。

具体的には、研究データ分析には以下が含まれます： 1. 癌登録データ：NCRASによって作成された人口ベースの癌登録データベース。 2. 体細胞ゲノム検査データ：個別の遺伝子検査機関から提供されたカスタムデータ要約と、国家必須の癌結果およびサービスデータセット（Cancer Outcomes and Services Dataset, COSD）を通じて取得。 3. 生殖細胞データ（germline data）：仮名化および生物情報学パイプラインを通じて処理されたMMR遺伝子データ。

さらに、研究チームは記述統計分析、カイ二乗検定、t検定、回帰分析を行い、人口統計変数とdMMR検査結果およびフォローアップとの関連性を検証しました。

主な発見

  1. 体細胞検査：

    • 2019年に診断された37,662件の大腸癌腫瘍のうち、44%のみがdMMR検査を受けました。
    • IHC（免疫組織化学）が最も一般的な検査方法で、89%を占め、MSI（マイクロサテライト不安定性）検査は8%でした。
    • 腫瘍の16%がdMMRを示し、そのうちMLH1タンパク質欠損腫瘍が85%を占めましたが、その後さらなる体細胞検査を受けたのは54%のみでした。

  2. フォローアップ検査の差異：

    • dMMR検査率は地域によって大きく異なり、最高地域と最低地域の間で4倍以上の差がありました。
    • フォローアップ検査（体細胞または生殖細胞検査）にも顕著な地域差が存在し、dMMR検査に続く体細胞検査と生殖細胞検査の実施率が不十分でした。

  3. 生殖細胞検査：

    • 全体として、大腸癌患者の1.3%のみが生殖細胞MMR遺伝子検査を受けました。
    • 国家遺伝子検査カタログの基準に基づくと、2019年には507人の患者が生殖細胞検査の条件を満たしていましたが、実際に生殖細胞MMR遺伝子検査を受けたのは180人（36%）のみでした。

結論と意義

2019年のイングランドにおける大腸癌患者の検査経路の詳細な分析を通じて、研究は以下の主要な結論を導き出しました：

  1. 低検査率と診断不足：NICE（National Institute for Health and Care Excellence）ガイドラインがすべての大腸癌患者の検査を明確に要求しているにもかかわらず、実際の検査率は50%未満で、顕著な地域間不平等を示しています。この低検査率は、リンチ症候群が深刻に診断不足であるという見方をさらに支持しています。

  2. 時間遅延の問題：初期診断から機能的MMR検査、さらなる体細胞検査、そして生殖細胞検査に至る全経路において、時間遅延が長く、診断効率とフォローアップの適時性を制限しています。

  3. 政策実施の強化が必要：研究によると、NICEの診断ガイドラインを完全に実施すれば、毎年約700件の新たなリンチ症候群症例を識別でき、患者の生存率を大幅に向上させ、医療費を削減できることが示されています。

  4. 全国的データ収集の重要性：本研究は、全国規模の癌記録と分子検査データ（体細胞および生殖細胞データを含む）をリンクさせることの必要性と展望を示しています。この方法は、将来の診断改善に強力な参考となるでしょう。

この研究は、現在のリンチ症候群診断経路のイングランドにおける実施状況と課題を明らかにしただけでなく、将来の改善と政策実施のための重要なベースラインデータを提供しています。継続的なデータモニタリングと分析を通じて、より広範囲で腫瘍診断技術の発展を促進し、全体的な公衆衛生レベルを向上させることができます。